VEMLIDY 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy; ATC kód: J05AF13. Mechanismus účinku Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru (analog 2’ deoxyadenosin- monofosfátu). Tenofovir-alafenamid vstupuje do primárních hepatocytů pasivní difuzí a prostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1 a OATP1B3. Tenofovir-alafenamid je primárně hydrolyzován na tenofovir působením karboxylesterázy 1 v primárních hepatocytech. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir- difosfát inhibuje replikaci HBV integrací do virové DNA působením HBV reverzní transkriptázy, což vede k ukončení řetězce DNA. Tenofovir působí specificky proti HBV a HIV (HIV-1 a HIV-2). Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor savčích DNA-polymeráz, které zahrnují mitochondriální DNA polymerázu γ a podle několika analýz zahrnujících mitochondriální DNA analýzy není žádný důkaz mitochondriální toxicity in vitro. Antivirová aktivita Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u buněk HepG2 proti panelu klinických izolátů HBV představujících genotypy A-H. Hodnoty EC 50 (50% účinná koncentrace) pro tenofovir- alafenamid se pohybovaly od 34,7 do 134,4 nM s celkovou průměrnou EC 50 86,6 nM. CC 50 (50% cytotoxická koncentrace) v buňkách HepG2 byla > 44 400 nM. Rezistence U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem byla provedena sekvenční analýza na párových izolátech HBV na začátku a během léčby u pacientů, kteří měli buď virologický průlom (2 po sobě jdoucí návštěvy s HBV DNA ≥ 69 IU/ml po < 69 IU/ml nebo zvýšení HBV DNA 1,0 log 10 nebo vyšší HBV DNA od nejnižší hodnoty) nebo pacientů s HBV DNA ≥ 69 IU/ml ve 48. týdnu nebo v 96. týdnu nebo při předčasném přerušení ve 24. týdnu nebo později. Ve sdružené analýze u pacientů léčených tenofovir-alafenamidem ve studii 108 a studii 110 ve 48. týdnu (n = 20) a 96. týdnu (n = 72) nebyla identifikována žádná substituce aminokyselin související s rezistencí na tenofovir-alafenamid u těchto izolátů (analýza genotypu a fenotypu). U virologicky suprimovaných pacientů léčených tenofovir-alafenamidem došlo během léčby ve studii 4018 u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir-alafenamidem/tenofovir-alafenamidem po převedení z léčby tenofovir-disoproxilem během 96 týdnů léčby tenofovir-alafenamidem k virologickému „blipu“ (jedna návštěva s HBV DNA ≥ 69 IU/ml) a u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir- disoproxilem/tenofovir-alafenamidem k virologickému průlomu. Během 96 týdnů léčby nebyly detekovány žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid nebo tenofovir-disoproxil. V pediatrické studii 1092 se ve 24. týdnu 30 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 9 pacientů ve věku od 6 do < 12 let, jimž byl podáván tenofovir-alafenamid, kvalifikovalo do analýzy rezistence. Až do 24 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu se do analýzy rezistence kvalifikovalo 31 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 12 pacientů ve věku od 6 do < 12 let (skupina s tenofovir-alafenamidem i skupina s placebem byly ve 24. týdnu převedeny do skupiny s tenofovir-alafenamidem). Až do 48 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid. Zkřížená rezistence Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena proti panelu izolátů obsahujících mutace nukleotidových/nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v buňkách HepG2. HBV izoláty exprimující rtV173L, rtL180M a rtM204V/I substituce související s rezistencí na lamivudin zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid (< dvojnásobná změna v EC50). HBV izoláty exprimující rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G nebo rtM250V substituce související s rezistencí na entekavir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimující jednotlivé substituce rtA181T, rtA181V, nebo rtN236T související s rezistencí na adefovir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid; avšak izolát HBV exprimující rtA181V plus rtN236T měl sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid (3,7násobná změna EC 50 ). Význam těchto substitucí není znám. Klinické údaje Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB je založena na 48týdenních a 96týdenních datech ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou, studie 108 a studie 110. Bezpečnost tenofovir-alafenamidu rovněž podporují sdružená data od pacientů ve studiích 108 a 110, kteří zůstali v zaslepené fázi studie od 96. týdne do 144. týdne a dále od pacientů v otevřené fázi studií 108 a 110 od 96. týdne do 144. týdne (n = 360 pokračovalo v léčbě tenofovir-alafenamidem; n = 180 bylo v 96. týdnu převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir- alafenamid). Ve studii 108 byli randomizováni HBeAg-negativní a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem (25 mg; n = 285) jednou denně nebo tenofovir- disoproxilem (245 mg; n = 140) jednou denně. Průměrný věk byl 46 let, 61 % byli muži, 72 % byli Asiaté, 25 % byli běloši a 2 % (8 pacientů) byli černoši. 24 %, 38 % a 31 % mělo HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 21 % bylo dříve léčeno (předchozí léčba pomocí perorálních antivirotik, zahrnujících entekavir (n = 41), lamivudin (n = 42), tenofovir-disoproxil (n = 21) nebo jiná (n = 18)). Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 5,8 log 10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 94 U/l a 9 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu. Ve studii 110 byli randomizováni HBeAg-pozitivní, dosud neléčení a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem (25 mg; n = 581) jednou denně nebo tenofovir-disoproxilem (245 mg; n = 292) jednou denně. Průměrný věk byl 38 let, 64 % byli muži, 82 % byli Asiaté, 17 % byli běloši a < 1 % (5 pacientů) byli černoši. 17 %, 52 % a 23 % měli HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 26 % bylo dříve léčeno (předchozí léčba perorálními antivirotiky, zahrnujícími adenovir (n = 42), entekavir (n = 117), lamivudin (n = 84), telbivudin (n = 25), tenofovir-disoproxil (n = 70) nebo jiné (n = 17). Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 7,6 log 10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 120 U/l a 7 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu. Primární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů s plazmatickými hladinami HBV DNA pod 29 IU/ml ve 48. týdnu. Tenofovir-alafenamid splnil kritéria non-inferiority v dosažení HBV DNA nižší než 29 IU/ml při porovnání s tenofovir-disoproxilem. Výsledky léčby ve studii 108 a studii 110 do týdne 48 jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4. Tabulka 3: Parametry účinnosti na základě HBV DNA v 48. týdnu a Studie 108 (HBeAg-negativní) Studie 110 (HBeAg-pozitivní) TAF(n = 285) TDF(n = 140) TAF(n = 581) TDF(n = 292) HBV DNA < 29 IU/ml 94 % 93 % 64 % 67 % Rozdíl v léčbě b 1,8 % (95 % CI = -3,6 % až 7,2 %) -3,6 % (95 % CI = -9,8 % až 2,6 %) HBV DNA ≥ 29 IU/ml 2 % 3 % 31 % 30 % Výchozí HBV DNA< 7 log 10 IU/ml≥ 7 log 10 IU/ml 96 % (221/230)85 % (47/55) 92 % (107/116)96 % (23/24) N/A N/A Výchozí HBV DNA< 8 log 10 IU/ml≥ 8 log 10 IU/ml N/A N/A 82 % (254/309)43 % (117/272) 82 % (123/150)51 % (72/142) Dosud bez nukleosidů c Zkušenosti s nukleosidy 94 % (212/225)93 % (56/60) 93 % (102/110)93 % (28/30) 68 % (302/444)50 % (69/137) 70 % (156/223)57 % (39/69) Žádná virologická data v 48. týdnu 4 % 4 % 5 % 3 % Ukončení podávání hodnocenéhopřípravku v důsledku nedostatečné účinnosti 0 0 < 1 % 0 Ukončení podávání hodnoceného přípravku v důsledku nežádoucích účinků nebo úmrtí 1 % 1 % 1 % 1 % Ukončení podávání hodnoceného přípravku z jiných důvodů d 2 % 3 % 3 % 2 % Chybějící údaje z tohoto časového období při podávání hodnoceného přípravku < 1 % 1 % < 1 % 0 N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Upravené podle kategorie počáteční plazmatické HBV DNA a stavu perorální antivirové léčby. Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu. Patří sem pacienti, kteří ukončili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucí příhodě (AE), úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, např. odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování, atd. Tabulka 4: Dodatečné parametry účinnosti v týdnu 48 a Studie 108 (HBeAg-negativní) Studie 110 (HBeAg-pozitivní) TAF(n = 285) TDF(n = 140) TAF(n = 581) TDF(n = 292) ALTNormalizace ALT (centrální laboratoř) b 83 % 75 % 72 % 67 % Normalizace ALT (AASLD) c 50 % 32 % 45 % 36 % SérologieZtráta / sérokonverze d HBeAg N/A N/A 14 % / 10 % 12 % / 8 % Ztráta / sérokonverze HBeAg 0 / 0 0 / 0 1 % / 1 % < 1 % / 0 N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad horním limitem normálních hodnot (ULN) rozmezí centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let. Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) z roku 2016 (> 30 U/l pro muže a > 19 U/l pro ženy) při výchozím stavu. Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji při výchozím stavu. Zkušenosti po 48 týdnech ve studii 108 a studii 110 V 96. týdnu byla virová suprese a rovněž biochemická a sérologická odpověď udržena při trvalé léčbě tenofovir-alafenamidem (viz tabulka 5). Tabulka 5: HBV DNA a další parametry účinnosti v 96. týdnu a Studie 108 (HBeAg-negativní) Studie 110 (HBeAg-positivní) TAF(n = 285) TDF(n = 140) TAF(n = 581) TDF(n = 292) HBV DNA < 29 IU/ml 90 % 91 % 73 % 75 % Výchozí HBV DNA < 7 log 10 IU/ml 90 % (207/230) 91 % (105/116) N/A N/A ≥ 7 log 10 IU/ml 91 % (50/55) 92 % (22/24) Výchozí HBV DNA < 8 log 10 IU/ml N/A N/A 84 % (260/309) 81 % (121/150) ≥ 8 log 10 IU/ml 60 % (163/272) 68 % (97/142) Dosud bez nukleosidů b 90 % (203/225) 92 % (101/110) 75 % (331/444) 75 % (168/223) Zkušenosti s nukleosidy 90 % (54/60) 87 % (26/30) 67 % (92/137) 72 % (50/69) ALT Normalizace ALT (Central. lab.) c 81 % 71 % 75 % 68 % Normalizace ALT (AASLD) d 50 % 40 % 52 % 42 % SérologieZtráta/sérokonverze HBeAg e N/A N/A 22 %/18 % 18 %/12 % Ztráta/sérokonverze HBeAb <1 %/<1 % 0/0 1 %/1 % 1 %/0 N/A = neuplatňuje se TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Dosud neléčení pacienti dostávali < 12 týdnů perorální antivirovou léčbu některým nukleosidovým nebo nukleotidovým analogem, včetně tenofovir-disoproxilu nebo tenofovir-alafenamidu. Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN rozsahu centrální laboratoře při vstupu do studie. ULN pro ALT centrální laboratoře jsou následující: ≤ 43 U/l pro muže ve věku 18 až < 69 let a ≤ 35 U/l pro muže ≥ 69 let; ≤ 34 U/l pro ženy 18 až < 69 let a ≤ 32 U/l pro ženy ≥ 69 let. Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD z roku 2016 (> 30 U/l pro muže a > 19 U/l pro ženy) při výchozím stavu. Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji při výchozím stavu. Změny parametrů kostní hustoty ve studii 108 a studii 110 V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s nižším průměrným procentním snížením BMD (podle měření pomocí analýzy provedené duální rentgenovou absorpciometrií [DXA] celkového proximálního femuru a lumbální páteře) v porovnání s tenofovir-disoproxilem po 96 týdnech léčby. U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené léčbě po 96. týdnu, byla průměrná procentuální změna BMD v každé skupině ve 144. týdnu podobná změně v 96. týdnu. V otevřené fázi obou studií průměrná procentuální změna BMD od 96. týdne do 144. týdne u pacientů, kteří pokračovali v léčbě tenofovir- alafenamidem, činila +0,4 % v lumbální páteři a -0,3 % u celkového proximálního femuru v porovnání s +2,0 % v lumbální páteři a +0,9 % u celkového proximálního femuru u pacientů, kteří byli v 96. týdnu převedeni z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid. Změny parametrů renálních funkcí ve studii 108 a studii 110 V obou studiích souvisel tenofovir-alafenamid s menšími změnami renálních bezpečnostních parametrů (menší snížení mediánu odhadovaného CrCl podle Cockcroft-Gaulta a menší zvýšení mediánu poměru proteinu vázajícího retinol a kreatininu v moči a poměru beta-2-mikroglobulinu a kreatininu v moči) v porovnání s tenofovir-disoproxilem po 96 týdnech léčby (viz také bod 4.4 ). U pacientů, kteří pokračovali v zaslepené části studie po 96. týdnu ve studiích 108 a 110, byly změny z výchozího stavu hodnot laboratorních parametrů vyšetření ledvin v každé skupině ve 144. týdnu podobné hodnotám v 96. týdnu. V otevřené fázi studií 108 a 110 byla průměrná (SD) změna sérového kreatininu od 96. týdne do 144. týdne +0,002 (0,0924) mg/dl u pacientů, kteří zůstali na tenofovir- alafenamidu, v porovnání s -0,018 (0,0691) mg/dl u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byl medián změny eGFR od 96. týdne do 144. týdne -1,2 ml/min u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, v porovnání s +4,2 ml/min u pacientů, kteří přešli v 96. týdnu z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid. Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 108 a studii 110 Ve sdružené analýze studií 108 a 110 byly pozorovány změny mediánu lipidových parametrů na lačno z výchozího stavu do 96. týdne v obou léčebných skupinách. U pacientů, kteří byli v 96. týdnu převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem, jsou změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL cholesterolu u pacientů původně randomizovaných do skupin léčených tenofovir-alafenamidem a tenofovir-disoproxilem z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a do 144. týdne uvedeny v tabulce 6. V 96. týdnu na konci dvojitě zaslepené fáze byly zjištěny poklesy mediánu hodnot celkového cholesterolu na lačno a HDL cholesterolu a nárůsty mediánu hodnot přímého LDL cholesterolu na lačno a triacylglycerolů ve skupině tenofovir-alafenamidu, zatímco skupina tenofovir- disoproxilu prokázala snížení mediánu všech parametrů. V otevřené fázi studií 108 a 110, kde pacienti přešli na otevřenou léčbu tenofovir-alafenamidem v 96. týdnu, byly parametry lipidů ve 144. týdnu u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, podobné parametrům v 96. týdnu, zatímco zvýšení mediánu hodnot celkového cholesterolu nalačno, přímého LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triacylglycerolů bylo pozorováno u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. V otevřené fázi byla změna mediánu (Q1; Q3) od 96. týdne do 144. týdne u poměru hodnot celkového cholesterolu k HDL cholesterolu 0,0 (-0,2; 0,4) u pacientů, kteří zůstali na tenofovir-alafenamidu, a 0,2 (-0,2; 0,6) u pacientů, kteří přešli z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid v 96. týdnu. Tabulka 6: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne a 144. týdne u pacientů, kteří byli převedeni v 96. týdnu na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem TAF-TAF (n = 360) Dvojitě zaslepený výchozí stav 96. týden 144. týden Medián (Q1; Q3)(mg/dl) Změna mediánu (Q1; Q3)(mg/dl) Změna mediánu (Q1; Q3) (mg/dl) Celkový cholesterol (nalačno) 185 (166; 210) 0 (-18; 17) 0 (-16; 18) HDL cholesterol (nalačno) 59 (49; 72) -5 (-12; 1) a -5 (-12; 2) b LDL cholesterol (nalačno) 113 (95; 137) 6 (-8; 21) a 8 (-6; 24) b Triacylglyceroly (nalačno) 87 (67; 122) 8 (-12; 28) a 11 (-11; 40) b Poměr celkového cholesterolu k HDL cholesterolu 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6) a 0,3 (0,0; 0,7) b TDF-TAF (n = 180) Dvojitě zaslepený výchozí stav 96. týden 144. týden Medián (Q1; Q3)(mg/dl) Změna mediánu (Q1; Q3) (mg/dl) Změna mediánu (Q1; Q3) (mg/dl) Celkový cholesterol (nalačno) 189 (163; 215) -23 (-40; -1) a 1 (-17; 20) HDL cholesterol (nalačno) 61 (49; 72) -12 (-19; -3) a -8 (-15; -1) b LDL cholesterol (nalačno) 120 (95; 140) -7 (-25; 8) a 9 (-5; 26) b Triacylglyceroly (nalačno) 89 (69; 114) -11 (-31; 11) a 14 (-10; 43) b Poměr celkového cholesterolu k HDL cholesterolu 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (-0,1; 0,7) a 0,4 (0,0; 1,0) b TAF = tenofovir-alafenamid TDF = tenofovir-disoproxil P-hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 96. týdne z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001). P- hodnota byla vypočtena pro změnu z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 144. týdne z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001). Virologicky suprimovaní dospělí pacienti ve studii 4018 Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u virologicky suprimovaných dospělých s chronickou hepatitidou B vychází z údajů randomizované, dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované studie ve 48. týdnu, studie 4018 (n = 243 na tenofovir-alafenamidu; n = 245 na tenofovir-disoproxilu), včetně údajů od pacientů, kteří se účastnili otevřené fáze studie 4018 od 48. týdne do 96. týdne (n = 235 dále užívalo tenofovir-alafenamid [TAF-TAF]; n = 237 bylo převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu [TDF-TAF]). Do studie 4018 byli zařazeni virologicky suprimovaní dospělí s chronickou hepatitidou B (n = 488) s předchozí udržovací léčbou 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně po dobu alespoň 12 měsíců, s HBV DNA < dolní limit kvantifikace (LLOQ) podle hodnocení lokální laboratoře po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem a HBV DNA < 20 IU/ml při screeningu. Pacienti byli stratifikováni podle stavu HBeAg (HBeAg pozitivní nebo HBeAg negativní) a věku (≥ 50 nebo < 50 let) a randomizováni v poměru 1:1 k převedení na léčbu 25 mg tenofovir-alefenamidu (n = 243) nebo k pokračování na léčbě 245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně (n = 245). Průměrný věk byl 51 let (22 % ve věku ≥ 60 let), 71 % byli muži, 82 % byli Asiaté, 14 % byli běloši a 68 % bylo HBeAg negativních. Ve výchozím stavu byl medián trvání předchozí léčby tenofovir-disoproxilem 220 týdnů ve skupině s tenofovir-alefenamidem a 224 týdnů ve skupině s tenofovir-disoproxilem. V předchozí léčbě antivirotiky byly použity také interferon (n = 63), lamivudin (n = 191), adefovir-dipivoxil (n = 185), entekavir (n = 99), telbivudin (n = 48) nebo jiná anivirotika (n = 23). Ve výchozím stavu byla průměrná hladina ALT v séru 27 U/l, medián eGFR podle Cockcrofta-Gaulta byl 90,5 ml/min; 16 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu. Primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů s hodnotami HBV DNA v plazmě ≥ 20 IU/ml ve 48. týdnu (stanovený pomocí tzv. modifikovaného snapshot algoritmu US FDA). Další cílové ukazatele účinnosti zahrnovaly podíl pacientů s hodnotami HBV DNA < 20 IU/ml, normální hladinou ALT a normalizací ALT, ztrátou a sérokonverzí HBsAg, a se ztrátou a serokonverzí HBeAg. Tenofovir-alefenamid nebyl v porovnání s tenofovir-disoproxilem inferiorní, co se týče podílu pacientů s HBV DNA ≥ 20 IU/ml ve 48. týdnu při hodnocení pomocí tzv. modifikovaného snapshot algoritmu US FDA. Výsledky léčby (HBV DNA < 20 IU/ml až chybějící = selhání) ve 48. týdnu byly podobné mezi léčebnými skupinami i napříč podskupinami podle věku, pohlaví, rasy, výchozího stavu HBeAg a ALT. Výsledky léčby studie 4018 ve 48. týdnu a v 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 7 a v tabulce 8. Tabulka 7: Parametry účinnosti na základě HBV DNA ve 48. týdnu a,b a v 96. týdnu b,c TAF (n = 243) TDF (n = 245) TAF-TAF (n = 243) TDF-TAF (n = 245) 48. týden 96. týden HBV DNA ≥ 20 IU/ml b,d 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) 1 (0,4 %) Rozdíl v léčbě e 0,0 % (95% CI = -1,9 % až 2,0 %) 0,0 % (95% CI = -1,9 % až 1,9 %) HBV DNA < 20 IU/ml 234 (96,3 %) 236 (96,3 %) 230 (94,7 %) 230 (93,9 %) Rozdíl v léčbě e 0,0 % (95% CI = -3,7 % až 3,7 %) 0,9 % (95% CI = -3,5 % až 5,2 %) Žádná virologická data 8 (3,3 %) 8 (3,3 %) 12 (4,9 %) 14 (5,7 %) Ukončení podávání hodnoceného přípravku v důsledku nežádoucí příhody nebo úmrtí a poslední dostupná hodnota HBVDNA < 20 IU/ml 2 (0,8 %) 0 3 (1,2 %) 1 (0,4 %) Ukončení podávání hodnoceného přípravku z jiných důvodů f a poslední dostupná hodnota HBV DNA < 20 IU/ml 6 (2,5 %) 8 (3,3 %) 7 (2,9 %) 11 (4,5 %) TAF (n = 243) TDF (n = 245) TAF-TAF (n = 243) TDF-TAF (n = 245) 48. týden 96. týden Chybějící údaje z tohoto časového období při podávání hodnocenéhopřípravku 0 0 2 (0,8 %) 2 (0,8 %) TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Období okna 48. týdne bylo mezi 295. dnem a 378. dnem (včetně). Stanoveno pomocí modifikovaného snapshot algoritmu definovaného US FDA. Otevřená fáze, období okna 96. týdne je mezi 589. dnem a 840. dnem (včetně). U žádného pacienta nebyla léčba ukončena z důvodu nedostatečné účinnosti. Upravený podle věkových skupin (< 50, ≥ 50 let) a podle strata stavu HBeAg ve výchozím stavu. Zahrnuje pacienty, jimž byla léčba ukončena z jiných důvodů než nežádoucí příhoda, úmrtí nebo nedostatečná účinnost, např. odvolaný souhlas, ztráta pro další sledování atd. Tabulka 8: Dodatečné parametry účinnosti ve 48. týdnu a v 96. týdnu a TAF (n = 243) TDF (n = 245) TAF-TAF (n = 243) TDF-TAF (n = 245) 48. týden 96. týden ALT Normální ALT (centrální laboratoř) 89 % 85 % 88 % 91 % Normální ALT (AASLD) 79 % 75 % 81 % 87 % Normalizace ALT (centrální laboratoř) b,c,d 50 % 37 % 56 % 79 % Normalizace ALT (AASLD) e,f,g 50 % 26 % 56 % 74 % Sérologie Ztráta / sérokonverze HBeAg h 8 % / 3 % 6 % / 0 18 % / 5 % 9 % / 3 % Ztráta / sérokonverze HBsAg 0 / 0 2 % / 0 2 % / 1 % 2 % / < 1 % TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře ve výchozím stavu (> 43 U/l u mužů ve věku 18 až < 69 let a > 35 U/l u mužů ve věku ≥ 69 let; > 34 U/l u žen ve věku 18 až < 69 let a > 32 U/l u žen ve věku ≥ 69 let). Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF, 16/32; TDF, 7/19. Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 18/32; TDF, 15/19. Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) z roku 2018 (35 U/l u mužů a 25 U/l u žen) ve výchozím stavu. Podíl pacientů ve 48. týdnu: TAF 26/52; TDF 14/53. Podíl pacientů v 96. týdnu: TAF, 29/52; TDF, 39/53. Populace použitá pro sérologickou analýzu zahrnovala pouze pacienty s pozitivním nálezem antigenu (HBeAg) a negativním nálezem protilátek (HBeAb) nebo s chybějícími údaji ve výchozím stavu. Změny parametrů kostní hustoty ve studii 4018 Průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 48. týdne hodnocená podle DXA byla +1,7 % u tenofovir-alafenamidu v porovnání s -0,1 % u tenofovir-disoproxilu v lumbální páteři a +0,7 % v porovnání s -0,5 % v celkovém proximálním femuru. Ke snížení BMD většímu než 3 % v lumbální páteři došlo ve 48. týdnu u 4 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 17 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Ke snížení BMD většímu než 3 % v celkovém proximálním femuru došlo ve 48. týdnu u 2 % pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a u 12 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. V otevřené fázi byla průměrná procentuální změna BMD z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna +2,3 % v lumbální páteři a +1,2 % v celkovém proximálním femuru v porovnání s +1,7 % v lumbální páteři a +0,2 % v celkovém proximálním femuru u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změny parametrů renálních funkcí ve studii 4018 Změna mediánu eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta z výchozího stavu do 48. týdne byla +2,2 ml za minutu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a -1,7 ml za minutu u pacientů léčených tenofovir- disoproxilem. Ve 48. týdnu došlo ke zvýšení mediánu koncentrace kreatininu v séru oproti výchozímu stavu u pacientů randomizovaných k pokračování v léčbě tenofovir-disoproxilem (0,01 mg/dl) v porovnání se snížením mediánu oproti výchozímu stavu u pacientů převedených na tenofovir- alafenamid (-0,01 mg/dl). V otevřené fázi byla změna mediánu eGFR z výchozího stavu do 96. týdne u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, rovna 1,6 ml/min v porovnání s +0,5 ml/min u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změna mediánu koncentrace kreatininu v séru z výchozího stavu do 96. týdne byla -0,02 mg/dl u pacientů, kteří byli dále léčeni tenofovir-alafenamidem, v porovnání s -0,01 mg/dl u pacientů, kteří byli převedeni z léčby tenofovir-disoproxilem na tenofovir-alafenamid ve 48. týdnu. Změny v laboratorním vyšetření lipidů ve studii 4018 Změny hodnot celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylgcerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL z dvojitě zaslepeného výchozího stavu do 48. týdne a 96. týdne jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: Změny mediánu hodnot laboratorního vyšetření lipidů ve 48. týdnu a v 96. týdnu TAF (n = 236) TAF (n = 226) TAF-TAF (n = 220) TDF (n = 230) TDF (n = 222) TDF-TAF (n = 219) Výchozí stav 48. týden 96. týden Výchozí stav 48. týden 96. týden (Q1; Q3) Změna Změna (Q1; Q3) Změna Změna (mg/dl) mediánu a mediánu (mg/dl) mediánu a mediánu (Q1; Q3) (Q1; Q3) (Q1; Q3) (Q1; Q3) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) Celkový cholesterol 166 19 (6; 33) 16 (3; 30) 169 -4 (-16; 8) 15 (1; 28) (nalačno) (147; 189) (147; 188) HDL cholesterol 48 (41; 56) 3 (-1; 8) 4 (-1; 10) 48 -1 (-5; 2) 4 (0; 9) (nalačno) (40; 57) LDL cholesterol 102 16 (5; 27) 17 (6; 28) 103 1 (-8; 12) 14 (3; 27) (nalačno) (87; 123) (87; 120) Triacylglyceroly 90 16 (-3; 44) 9 (-8; 28) 89 -2 (-22; 8 (-8; 38) (nalačno) b (66; 128) (68; 126) 18) Poměr celkového 3,4 0,2 0,0 (-0,3; 0,3) 3,4 0,0 0,0 (-0,3; 0,3) cholesterolu k HDL (2,9; 4,2) (-0,1; 0,5) (2,9; 4,2) (-0,3; 0,3) TDF = tenofovir-disoproxil TAF = tenofovir-alafenamid P-hodnota byla vypočtena pro rozdíl mezi skupinou s TAF a skupinou s TDF ve 48. týdnu z párového Wilcoxonova testu a byla statisticky významná (p < 0,001) pro změny mediánu hodnot (Q1; Q3) z výchozího stavu u celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL. Počet pacientů pro triacylglyceroly (na lačno) u skupiny TAF byl n = 235 k výchozímu stavu, n = 225 ve 48. týdnu a n = 218 pro skupinu TAF-TAF v 96. týdnu. Porucha funkce ledvin a/nebo jater -studie 4035 Studie 4035 byla otevřená klinická studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti převodu z jiného antivirového režimu na tenofovir-alafenamid u virologicky suprimovaných pacientů s infekcí HBV. Část A studie zahrnovala pacienty se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta mezi 15 a 59 ml/min; kohorta 1, n = 78) nebo ESRD (eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta < 15 ml/min) léčené hemodialýzou (kohorta 2, n = 15). Část B studie zahrnovala pacienty (n = 31) se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída B nebo C podle Child- Pughovy klasifikace při screeningu nebo skóre CPT ≥ 7 v anamnéze s jakýmkoli skóre CPT ≤ 12 při screeningu). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Sekundární cílové parametry účinnosti ve 24. a 96. týdnu zahrnovaly podíl pacientů s HBV DNA < 20 IU/ml a cílovým detekovaným/nedetekovaným (tj. < LLOD), podíl pacientů s biochemickou odpovědí (normální ALT a normalizovaná ALT), podíl pacientů se sérologickou odpovědí (ztráta HBsAg a sérokonverze na anti-HB a ztráta HBeAg a sérokonverze na anti-HBe u pacientů HBeAg pozitivních) a změnu z výchozího stavu u CPT a skóre modelu pro konečné stádium onemocnění jater (MELD) pro pacienty s poruchou funkce jater v části B. Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin ve studii 4035, část A Ve výchozím stavu mělo 98 % (91/93) pacientů v části A HBV DNA < 20 IU/ml a 66 % (61/93) nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 65 let, 74 % byli muži, 77 % Asiaté, 16 % běloši a 83 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil (n = 58), lamivudin (n = 46), adefovir-dipivoxil (n = 46) a entekavir (n = 43). Ve výchozím stavu mělo 97 % a 95 % pacientů hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritírií AASLD; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byl 43,7 ml/min (45,7 ml/min v kohortě 1 a 7,32 ml/min v kohortě 2) a 34 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu. Výsledky léčby v části A studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce ledvin ve 24. a 96. týdnu Kohorta 1 a (n = 78) Kohorta 2 b (n = 15) Celkem (n = 93) 24. týden 96. týden 24. týden 96. týden 24. týden 96. týden d HBV DNA c HBV DNA < 20 IU/ml 76/78 (97,4 %) 65/78 (83,3 %) 15/15(100,0 %) 13/15 (86,7 %) 91/93 (97,8 %) 78/93 (83,9 %) ALT c Normální ALT(centrální laboratoř) 72/78 (92,3 %) 64/78 (82,1 %) 14/15(93,3 %) 13/15 (86,7%) 86/93(92,5 %) 77/93 (82,8 %) Normální ALT (AASLD) e 68/78 (87,2 %) 58/78 (74,4 %) 14/15(93,3 %) 13/15 (86,7 %) 82/93 (88,2 %) 71/93 (76,3 %) Část A, kohorta 1, zahrnuje pacienty se středně těžkou či těžkou poruchou funkce ledvin Část A, kohorta 2, zahrnuje pacienty s ESRD na hemodialýze Chybí = analýza se nezdařila Jmenovatel zahrnuje 12 pacientů (11 pro kohortu 1 a 1 pro kohortu 2), kteří předčasně ukončili užívání hodnoceného léčivého přípravku. Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) z roku 2018 Dospělí pacienti s poruchou funkce jater ve studii 4035, část B Ve výchozím stavu mělo 100 % (31/31) pacientů v části B výchozí hladinu HBV DNA < 20 IU/ml a 65 % (20/31) mělo nedetekovatelnou hladinu HBV DNA. Medián věku byl 57 let (19 % ≥ 65 let), 68 % byli muži, 81 % byli Asiaté, 13 % byli běloši a 90 % bylo HBeAg negativních. Nejčastěji používaná perorální antivirotika proti HBV zahrnovala tenofovir-disoproxil (n = 21), lamivudin (n = 14), entekavir (n = 14) a adefovir-dipivoxil (n = 10). Ve výchozím stavu mělo 87 % a 68 % pacientů hladinu ALT ≤ ULN na základě kritérií centrální laboratoře, resp. kritérií AASLD z roku 2018; medián hodnot eGFR podle metody Cockcrofta-Gaulta byla 98,5 ml/min, 97 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu, medián (rozmezí) hodnot skóre CPT byl 6 (5–10) a medián (rozmezí) hodnot skóre MELD byl 10 (6–17). Výsledky léčby v části B studie 4035 v 24. a 96. týdnu jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Parametry účinnosti pro pacienty s poruchou funkce jater ve 24. a 96. týdnu Část B (n = 31) 24. týden 96. týden b HBV DNA a HBV DNA < 20 IU/ml 31/31 (100,0 %) 24/31 (77,4 %) ALT a Normální ALT (centrální laboratoř) 26/31 (83,9 %) 22/31 (71,0 %) Normal ALT (AASLD) c 25/31 (80,6 %) 18/31 (58,1 %) Skóre CPT a MELD Průměrná změna skóre CPT od výchozího stavu (SD) 0 (1,1) 0 (1,2) Průměrná změna skóre MELD od výchozího stavu (SD) -0,6 (1,94) -1,0 (1,61) CPT = Child-Pugh Turcotte; MELD = Model for End-Stage Liver Disease Chybí = analýza se nezdařila Jmenovatel zahrnuje 6 pacientů, kteří předčasně vysadili hodnocený přípravek Kritéria Americké asociace pro studium jaterních onemocnění (American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD)) z roku 2018 Změny hodnot laboratorních testů lipidů ve studii 4035 Malá zvýšení mediánu hodnot od výchozího stavu do 24. a 96. týdne u celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru celkového cholesterolu k HDL mezi pacienty s poruchou funkce ledvin nebo jater jsou ve shodě při porovnání s výsledky pozorovanými v jiných studiích zahrnujících převedení na tenofovir-alafenamid (viz bod 5.1 pro studie 108, 110 a 4018), zatímco snížení hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triacylglycerolů a poměru hodnot celkového cholesterolu k HDL byla pozorována v 24. a 96. týdnu u pacientů s ESRD na hemodialýze. Pediatrická populace Ve studii 1092 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu v randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů infikovaných HBV, dosud neléčených i již léčených, ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg (kohorta 1; n = 47 tenofovir- alafenamid, n = 23 placebo) a ve věku od 6 do < 12 let s tělesnou hmotností ≥ 25 kg (kohorta 2 skupina 1; n = 12 tenofovir-alafenamid, n = 6 placebo). Pacienti byli randomizováni k podávání tenofovir-alafenamidu nebo odpovídajícího placeba jednou denně. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění HBV byly mezi těmito dvěma léčebnými rameny srovnatelné; 58 % byli muži, 66 % byli Asiaté a 25 % byli běloši; 7 %, 23 %, 24 % a 44 % mělo genotyp HBV A, B, C, resp. D. Celkově bylo 99 % HBeAg pozitivních. Ve výchozím stavu byl medián HBV DNA 8,1 log 10 IU/ml, průměrná hodnota ALT byla 107 U/l, medián HBsAg byl 4,5 log 10 IU/ml. Předchozí léčba zahrnovala perorální antivirotika (23 %) včetně entekaviru (n = 10), lamivudinu (n = 12), tenofovir-disoproxil (n = 3) a/nebo interferonů (15 %). Po 24 týdnech trvání dvojitě zaslepené léčby (buď tenofovir-alafenamid nebo placebo), byli pacienti bez přerušení převedeni na nezaslepenou léčbu tenofovir-alafenamidem. Primární parametr účinnosti byl podíl pacientů s plazmatickou HBV DNA < 20 IU/ml ve 24. týdnu. Další parametry účinnosti zahrnovaly změnu hodnot HBV DNA a ALT oproti výchozímu stavu, normalizaci hladiny ALT, ztrátu a sérokonverzi HBeAg a ztrátu a sérokonverzi HBsAg. Výsledky léčby ve studii 1092 ve 24. týdnu a ve 48. týdnu jsou uvedeny v tabulkách 12 a 13. Tabulka 12: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 24. týdnu TAF Placebo Kohorta 1(n = 47) Kohorta 2Skupina 1(n = 12) Celkem (n = 59) Kohorta 1(n = 23) Kohorta 2Skupina 1(n = 6) Celkem (n = 29) HBV DNA HBV DNA< 20 IU/ml a 10/47 (21 %) 1/12 (8 %) 11/59 (19 %) 0/23 (0 %) 0/6 (0 %) 0/29 (0 %) Průměrná (SD) změna HBV DNA (log 10 IU/ml) oprotivýchozímu stavu -5,04 (1,544) -4,76 (1,466) -4,98(1,520) -0,13(0,689) 0,00 (0,346) -0,10(0,636) ALT Medián (Q1, Q3) změny ALT (U/l)oproti výchozímu stavu -32,0 (-63,0;-13,0) -29,0 (-81,0;-5,5) -32,0 (-65,0;-7,0) 1,0 (-10,0;25,0) -12,0 (-22,0;-2,0) -2,5(-15,0;22,0) Normalizace ALT (centrální laboratoř) a,b 28/42 (67 %) 7/10 (70 %) 35/52 (67 %) 1/21 (5 %) 0/6 1/27(4 %) Normalizace ALT(AASLD) a,c,d 20/46 (44 %) 5/10 (50 %) 25/56 (45 %) 0/22 0/6 0/28 (0 %) Sérologie e Ztráta a sérokonverze HBeAg a,f 3/46 (7 %) 1/12 (8 %) 4/58 (7 %) 1/23 (4 %) 0/6 (0 %) 1/29(3 %) TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Populace použitá k analýze normalizace hladiny ALT zahrnovala pouze pacienty s hladinou ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku 2 let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (30 U/l pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacienty) při výchozím stavu. Kritéria AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases). U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 24. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem (HBeAg) a s negativními nebo chybějícími protilátkami (HBeAb) ve výchozím stavu. Tabulka 13: Parametry účinnosti u pediatrických pacientů ve 48. týdnu TAF Převedení z placeba na TAF Kohorta 1(n = 47) Kohorta 2Skupina 1(n = 12) Celkem (n = 59) Kohorta 1(n = 23) Kohorta 2Skupina 1(n = 6) Celkem (n = 29) HBV DNA HBV DNA 19/47 (40 %) 3/12 (25 %) 22/59 5/23 1/6 (17 %) 6/29 (21 %) < 20 IU/ml a (37 %) (22 %) Průměrná (SD) -5,65 (1,779) -5,88 -5,70 -5,06 -4,16 (2,445) -4,88 (1,867) změna HBV (0,861) (1,626) (1,703) DNA (log 10 IU/ml) oproti výchozímu stavu ALT Medián (Q1, Q3) -38,0 (-70,0; -30,0 (-82,0; -37,0 (-70,0; -26,0 -30,5 (-53,0; -26 (-54,0; změny ALT (U/l) -12,0) -2,5) -8,0) (-55,0; -12,0) -12,0) oproti výchozímu -9,0) stavu) Normalizace ALT 33/42 (79 %) 7/10 (70 %) 40/52 13/21 4/6 (67 %) 17/27 (63 %) (centrální (77 %) (62 %) laboratoř) a,b Normalizace ALT 25/46 (54 %) 5/10 (50 %) 30/56 9/22 2/6 (33 %) 11/28 (39 %) (AASLD) a,c,d (54 %) (41 %) TAF Převedení z placeba na TAF Kohorta 1(n = 47) Kohorta 2Skupina 1(n = 12) Celkem (n = 59) Kohorta 1(n = 23) Kohorta 2Skupina 1(n = 6) Celkem (n = 29) Sérologie e Ztráta a 7/46 (15 %) 3/12 (25 %) 10/58 2/23 (9 %) 0/6 (0 %) 2/29 (7 %) sérokonverze (17 %) HBeAg a,f TAF = tenofovir-alafenamid Chybí = selhání léčby Populace použitá k analýze normalizace hodnoty ALT zahrnovala pouze pacienty s hodnotou ALT nad rozmezí ULN centrální laboratoře při výchozím stavu. ULN centrální laboratoře pro ALT jsou následující: 34 U/l pro dívky ve věku 2 let a starší nebo pro chlapce ve věku 1–9 let a 43 U/l pro chlapce starší než 9 let. Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN podle kritérií AASLD (30 U/l pro chlapce a dívky podle rozmezí pro pediatrické pacienty) při výchozím stavu. Kritéria AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases). U žádného pacienta v žádné skupině nedošlo ve 48. týdnu ke ztrátě či sérokonverzi HBsAg. Populace použitá k sérologické analýze zahrnovala pouze pacienty s pozitivním antigenem (HBeAg) a s negativními nebo chybějícími protilátkami (HBeAb) při výchozím stavu. Změny kostní hustoty ve studii 1092 U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem a placebem bylo průměrné procentuální zvýšení BMD oproti výchozímu stavu do 24. týdne +1,6 % (n = 48), resp. +1,9 % (n = 23) v bederní páteři a +1,9 % (n = 50), resp. +2,0 % (n = 23) v celém těle. Ve 24. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD od výchozího stavu ve skupině s tenofovir-alafenamidem a ve skupině s placebem +0,01, resp. -0,07 v bederní páteři a -0,04, resp. -0,04 v celém těle. V otevřené fázi bylo průměrné procentuální zvýšení BMD od výchozího stavu do 48. týdne v bederní páteři a v celém těle +3,8 % (n = 52), resp. +3,0 % (n = 54) u pacientů dále léčených tenofovir- alafenamidem v porovnání s +2,8 % (n = 27), resp. +3,7 % (n = 27) u pacientů převedených ve 24. týdnu z placeba na tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu byly průměrné změny Z-skóre BMD oproti výchozímu stavu -0,05 v bederní páteři a -0,15 v celém těle u pacientů dále léčených tenofovir- alafenamidem v porovnání s -0,12, resp. -0,07 u pacientů převedených na tenofovir-alafenamid. Snížení BMD o 4 % a více v bederní páteři a v celém těle ve 24. týdnu a ve 48. týdnu je uvedeno v tabulce 14. Tabulka 14: Snížení kostní hustoty o 4 % a více u pediatrických pacientů ve 24. a ve 48. týdnu (analytický soubor DXA v celém těle/bederní páteři) TAF Převedení z placeba na TAF ve 24. týdnu Kohorta1(n = 44 a ) Kohorta 2Skupina 1(n = 12) Celkem (n = 56) Kohorta 1(n = 21) Kohorta 2Skupina 1(n = 6) Celkem (n = 27) 24. týden Snížení nejméně o 4 % 0/39 1/11 (9,1 %) 1/50 0/18 0/5 0/23 v celém těle b (2,0 %) Snížení nejméně o 4 % 0/37 3/11 (27,3 %) 3/48 0/18 0/5 0/23 v bederní páteři c (6,3 %) 48. týden Snížení nejméně o 4 % 1/42 0/12 1/54 1/21 0/6 1/27 v celém těle b (2,4 %) (1,9 %) (4,8 %) (3,7 %) Snížení nejméně o 4 % 0/40 2/12 (16,7 %) 2/52 0/21 1/6 (16,7 %) 1/27 v bederní páteři c (3,8 %) (3,7 %) TAF = tenofovir-alafenamid Jmenovatel je počet pacientů, u nichž nechybí hodnoty po výchozím stavu. n = 42 u analýzy souboru DXA bederní páteře v kohortě 1 s TAF. Do analýzy souboru DXA celého těla byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v celém těle ve výchozím stavu. Do analýzy souboru DXA bederní páteře byli zahrnuti pouze pacienti, u nichž nechybí kostní hustota v bederní páteři ve výchozím stavu.