OCTREOTIDE TEVA 10MG Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Somatostatin a analoga, ATC kód: H01CB02 Mechanismus účinku Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeného somatostatinu s podobnými farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tlumí sekreci růstového hormonu (GH) i peptidů gastro-entero-pankreatického (GEP) endokrinního systému. U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než somatostatin a má větší selektivitu pro supresi GH a glukagonu. U zdravých osob oktreotid, podobně jako somatostatin, tlumí: uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, cvičením a inzulinem vyvolanou hypoglykemii, postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů systému GEP a argininem stimulované uvolňování inzulinu a glukagonu, tyreotropin uvolňující hormon (TRH) - stimulované uvolňování TSH. Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje růstový hormon intenzivněji než inzulin a jeho aplikace není provázena rebound fenoménem, hypersekrecí hormonů (tj. růstového hormonu u pacientů s akromegalií). U pacientů s akromegalií přípravek Octreotide Teva, galenická forma oktreotidu vhodná pro opakované podávání ve 4týdenních intervalech, zajišťuje stabilní hladinu a terapeutickou koncentraci oktreotidu v séru a u většiny pacientů stabilně snižuje koncentraci růstového hormonu a normalizuje koncentraci IGF-1 v séru. U většiny pacientů oktreotid s prodlouženým uvolňováním významně snižuje klinické projevy onemocnění, jako je bolest hlavy, pocení, parestezie, únava, osteoartralgie a syndrom karpálního tunelu. U dříve neléčených pacientů s akromegalií s GH-secernujícím adenomem hypofýzy vedla léčba oktreotidem s prodlouženým uvolňováním u významné části (50 %) pacientů ke zmenšení objemu nádoru o >20 %. U jednotlivých pacientů s GH-secernujícím adenomem hypofýzy bylo hlášeno zmenšení nádoru vlivem podávání oktreotidu s prodlouženým uvolňováním (před operací). Nicméně operace se nemají odkládat. Pacientům s funkčními nádory gastro-entero-pankreatického endokrinního systému poskytuje léčba oktreotidem kontinuální úpravu příznaků souvisejících s probíhajícím onemocněním. Účinek oktreotidu u různých typů gastro-entero-pankreatických nádorů: Karcinoidní nádory Podávání oktreotidu vede k ústupu příznaků, zejména návalů horka a průjmů. V mnoha případech je to doprovázeno poklesem serotoninu v plazmě a snížením vylučování kyseliny 5-hydroxyindoloctové močí. Nádory se sekrecí VIP Biochemickou charakteristikou těchto nádorů je nadprodukce vazoaktivního intestinálního peptidu (VIP). Ve většině případů je výsledkem podávání oktreotidu zmírnění těžkého, pro tento stav typického hypersekrečního průjmu, s následným zlepšením kvality života. Je to provázeno úpravou s tím souvisejících poruch hladin elektrolytů, např. hypokalemie, což umožňuje přerušení substituce tekutin a elektrolytů parenterálně i enterálně. U některých pacientů bylo výpočetní tomografií prokázáno zpomalení nebo zástava růstu nádoru či dokonce jeho zmenšení, zejména jaterních metastáz. Klinické zlepšení je obvykle provázeno snížením plazmatických hladin VIP, které mohou klesnout až k normálním referenčním hodnotám. Glukagonomy Podávání oktreotidu ve většině případů vede k podstatnému zlepšení nekrolytického migrujícího exantému, charakteristického pro toto onemocnění. Ovlivnění lehké formy diabetu mellitu, která se u těchto pacientů často vyskytuje, není výrazné a obvykle nevede ke snížení potřeby inzulinu nebo perorálních antidiabetik. U pacientů oktreotid upravuje průjmy, čímž dochází i k nárůstu tělesné hmotnosti. Ačkoliv podávání oktreotidu často vede k okamžitému snížení plazmatických hladin glukagonu, toto snížení se obvykle i při dlouhodobém podávání neudrží, přesto dochází ke kontinuálnímu zlepšování symptomů. Gastrinomy/Zollingerův-Ellisonův syndrom Léčba inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2 receptorů obecně kontroluje hypersekreci žaludečních kyselin. Významným příznakem, který nemusí být u všech pacientů zmírněn inhibitory protonové pumpy nebo blokátory H2, může být průjem. Přípravek Octreotide Teva může přispět k dalšímu snížení hypersekrece žaludeční kyseliny a zlepšení příznaků, včetně průjmu, protože u některých pacientů potlačuje zvýšené hladiny gastrinu. Inzulinomy Aplikace oktreotidu snižuje hladinu cirkulujícího imunoreaktivního inzulinu. U pacientů s operabilními nádory může oktreotid před operací pomoci obnovit a udržet normoglykemii. U pacientů s inoperabilními benigními nebo maligními nádory je možné lépe upravit glykemii bez průvodního trvalého snížení sérových hladin inzulinu. Pokročilé neuroendokrinní nádory středního střeva nebo nádory s neznámou lokalizací primárního nádoru Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III (PROMID) prokázala, že oktreotid s prodlouženým uvolňováním inhibuje růst nádoru u pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva. 85 pacientů bylo randomizováno k léčbě oktreotidem s prodlouženým uvolňováním 30 mg každé 4 týdny (n=42) nebo placebem (n=43) po dobu 18 měsíců, do progrese nádoru nebo úmrtí. Hlavní vstupní kritéria byla: dosud neléčené, histologicky potvrzené, lokálně inoperabilní nádory nebo metastatické dobře diferencované nádory, funkčně aktivní nebo neaktivní nádory/karcinomy; s primárním nádorem lokalizovaným ve středním střevě nebo nádory neznámého původu, u nichž se přepokládá původ ve středním střevě, pokud byl vyloučen primární nádor ve slinivce břišní, hrudníku nebo jinde. Primárním cílem studie bylo stanovení doby do progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem (TTP). V populaci podle léčebného záměru (intent to treat, ITT) (všichni randomizovaní pacienti) bylo zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a 41 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 až 0,55; p-hodnota = 0,000015). V konzervativní ITT (cITT) populaci, ve které byli 3 pacienti cenzorováni při randomizaci, bylo zjištěno 26 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a 40 progresí nebo úmrtí spojených s nádorem ve skupině s placebem (HR = 0,34; 95% CI, 0,20 až 0,59; p-hodnota = 0,000072; obr. 1). Medián doby do progrese nádoru byl ve skupině s oktreotidem s prodlouženým uvolňováním 14,3 měsíce (95% CI, 11,0 až 28,8 měsíce) a ve skupině s placebem 6,0 měsíce (95% CI, 3,7 až 9,4 měsíce). V analýze dle protokolu, ve které byli dodateční pacienti cenzorováni na konci studijní terapie, byla pozorována progrese nádoru nebo úmrtí spojené s nádorem u 19 pacientů léčených oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a u 38 pacientů s placebem (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 až 0,45; p-hodnota = 0,0000036). Obrázek 1 Odhad TTP dle Kaplan-Meiera porovnávající oktreotid s prodlouženým uvolňováním s placebem (konzervativní ITT populace) Tabulka 3 Výsledky TTP podle analýzy populace TTP příhody Medián TTP měsíců [95% C.I.] HR [95% C.I.]p-hodnota* octreotides prodlouženým uvolňováním Placebo octreotides prodlouženým uvolňováním Placebo ITT 26 41 NR NR 0,32[95% CI, 0,19až 0,55] P=0,000015 cITT 26 40 14,3[95% CI, 11,0až 28,8] 6,0[95% CI, 3,7až 9,4] 0,34[95% CI, 0,20až 0,59] P=0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24[95% CI, 0,13až 0,45] P=0,0000036 NR=nehlášené; HR=hazard ratio; TTP=doba do progrese nádoru; ITT=podle léčebného záměru; cITT=konzervativní ITT; PP=dle protokolu*Logrank test stratifikovaný dle funkční aktivity Účinek léčby byl podobný u pacientů s funkčně aktivními (HR = 0,23; 95% CI, 0,09 až 0,57) a neaktivními nádory (HR = 0,25; 95% CI, 0,10 až 0,59). Po 6 měsících léčby byla zjištěna stabilizace onemocnění u 67 % pacientů ve skupině s oktreotidem s prodlouženým uvolňováním a 37 % pacientů ve skupině s placebem. Na základě významného klinického benefitu použití oktreotidu s prodlouženým uvolňováním, který byl zjištěn v této plánované průběžné analýze, byl další nábor pacientů zastaven. Bezpečnost oktreotidu s prodlouženým uvolňováním v této studii byla shodná s jeho stanoveným bezpečnostním profilem. Léčba adenomů hypofýzy se sekrecí TSH Bylo prokázáno, že oktreotid s prodlouženým uvolňováním podávaný intramuskulární injekcí každé 4 týdny potlačuje zvýšené hladiny hormonů štítné žlázy, normalizuje TSH a zlepšuje klinické příznaky hypertyreózy u pacientů s adenomy se sekrecí TSH. Léčebný efekt oktreotidu s prodlouženým uvolňováním byl statisticky signifikantní při porovnání po 28 dnech od výchozího stavu a léčebný přínos pokračoval po dobu až 6 měsíců.