AVTOZMA 162MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu: ATC kód: L04AC07 Avtozma je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Tocilizumab se váže specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Bylo prokázáno, že tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropní prozánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a B-buněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat. Farmakodynamické účinky V klinických studiích s tocilizumabem byl pozorován rychlý pokles CRP, sedimentace erytrocytů (FW), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogenu. V souladu s účinky na reaktanty akutní fáze byla léčba tocilizumabem spojena s poklesem počtu trombocytů k normálním hodnotám. Bylo pozorováno zvýšení hladin hemoglobinu. Tocilizumab snižuje posilující účinky IL-6 na produkci hepcidinu, což vede ke zvýšení dostupnosti železa. U pacientů léčených tocilizumabem byl pozorován pokles hladin CRP k normálním hodnotám již ve 2. týdnu a pokles přetrvával po celou dobu léčby. V klinické studii WA28119 s GCA byly zjištěny podobné rychlé poklesy CRP a ESR spolu s mírným zvýšením střední barevné koncentrace (MCHC). U zdravých dobrovolníků, kterým byl podáván tocilizumab v dávkách od 2 do 28 mg/kg intravenózně a v dávkách od 81 do 162 mg subkutánně, klesal absolutní počet neutrofilů k nejnižším hodnotám 2 až 5 dnů po podání. Poté se počet neutrofilů vrátil k výchozím hodnotám způsobem závislým na dávce. Pacienti po podání tocilizumabu vykazují shodné (se zdravými jedinci) snížení absolutního počtu neutrofilů (viz bod 4.8 ). Subkutánní podání RA Klinická účinnost Účinnost subkutánního podání tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA a radiografické odpovědi byla hodnocena ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Pro studii I (SC-I) byli vhodní pacienti > 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 4 bolestivé a 4 oteklé klouby na začátku léčby. Všem pacientům byly současně podávány nebiologické DMARD. Pro studii II (SC-II) byli vhodní pacienti > 18 let se středně těžkou až těžkou aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Přechod z intravenózní dávky 8 mg/kg jednou za 4 týdny na subkutánní dávku 162 mg jednou týdně změní expozici u pacienta. Míra se liší podle tělesné hmotnosti pacienta (zvýšení u pacientů s nižší hmotností a snížení u pacientů s vyšší hmotností), ale klinický výsledek je v souladu s pozorovanými výsledky u pacientů léčených intravenózně. Klinická odpověď Studie SC-I hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Ve studii SC-I 1262 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně každý týden nebo s dávkou 8 mg/kg tocilizumabu intravenózně jednou za 4 týdny v kombinaci s nebiologickými DMARD. Primární cílový parametr účinnosti v této studii byl rozdíl v poměru pacientů, kteří dosáhli odpovědi podle ACR20 ve 24. týdnu. Výsledky ze studie SC-I jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Odpovědi dle ACR ve studii SC-I (% pacientů) ve 24. týdnu SC-I a TCZ s.c. 162 mg každý týden+ DMARD n=558 TCZ i.v. 8 mg/kg + DMARD n=537 ACR20 24. týden 69,4 % 73,4 % Vážený rozdíl (95% CI) -4,0 (-9,2; 1,2) ACR50 24. týden 47,0 % 48,6 % Vážený rozdíl (95% CI) -1,8 (-7,5; 4,0) ACR70 24. týden 24,0 % 27,9 % Vážený rozdíl (95% CI) -3,8 (-9,0; 1,3) TCZ = tocilizumab a = Per Protocol Population (populace podle protokolu) Pacienti ve studii SC-I měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity onemocnění (DAS28) 6,6 v subkutánním rameni a 6,7 v intravenózním rameni. Ve 24. týdnu bylo u pacientů v obou ramenech pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,5 oproti skóre před začátkem léčby a se srovnatelným poměrem pacientů, kteří dosáhli DAS28 klinické remise (DAS28 < 2,6) v subkutánním rameni (38,4 %) a v intravenózním rameni (36,9 %). Radiografická odpověď Radiografická odpověď po subkutánním podání tocilizumabu byla hodnocena ve dvojitě zaslepené, kontrolované, multicentrické studii u pacientů s aktivní RA (SC-II). Studie SC-II hodnotila pacienty se středně těžkou až těžkou aktivní RA, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD, kde přibližně 20 % mělo v minulosti nedostatečnou odpověď na alespoň jeden TNF inhibitor. Vhodnými pacienty byli > 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii ACR, a kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů na začátku léčby. Ve studii SC-II 656 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 s dávkou 162 mg tocilizumabu subkutánně každý druhý týden nebo jim bylo podáváno placebo, v kombinaci s nebiologickými DMARD. Ve studii SC-II byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou od úvodu studie ve van der Heijde modifikovaném průměru celkového Sharp skóre (mTSS). Ve 24. týdnu měla inhibice strukturálního poškození kloubů významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab subkutánně v porovnání s placebem (střední hodnota mTSS 0,62 versus 1,23, p=0,0149 van Elteren). Tyto výsledky jsou shodné s výsledky pozorovanými u pacientů léčených tocilizumabem intravenózně. Ve studii SC-II ve 24. týdnu byly odpovědi u pacientů léčených tocilizumabem subkutánně s podáním každý druhý týden ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 % a ACR70 19,7 % ve srovnání s placebem, kde odpovědi byly ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % a ACR70 5,0 %. Pacienti na začátku léčby měli průměr DAS28 6,7 v subkutánním rameni a 6,6 v rameni s placebem. Ve 24. týdnu bylo pozorováno výrazné snížení DAS28 oproti hodnotám na začátku léčby, a to o 3,1 v subkutánním rameni a o 1,7 v rameni s placebem. Skóre DAS28 < 2,6 bylo pozorováno u 32 % v subkutánním rameni a u 4,0 % v rameni s placebem. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Ve studii SC-I bylo průměrné snížení HAQ-DI 0,6 od začátku léčby až do 24. týdne v obou ramenech, subkutánním i intravenózním. Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl také srovnatelný v subkutánním rameni (65,2 %) versus v intravenózním rameni (67,4 %) s váženým rozdílem v poměru 2,3 % (95% interval spolehlivosti 8,1; 3,4). U SF-36 byla průměrná změna 6,22 v subkutánním rameni a 6,54 v intravenózním rameni od začátku léčby do 24. týdne a fyzické složky skóre byly také podobné v subkutánním rameni (9,49) a intravenózním rameni (9,65). Ve studii SC-II bylo průměrné snížení HAQ-DI ve 24. týdnu od začátku léčby výrazně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem subkutánně, podaného každý druhý týden (0,4) v porovnání s placebem (0,3). Poměr pacientů, kteří dosáhli klinicky relevantního zlepšení HAQ-DI ve 24. týdnu (změna od počátku léčby o ≥ 0,3 jednotek) byl vyšší u podání tocilizumabu subkutánně každý druhý týden (58 %) v porovnání s placebem (46,8 %). SF-36 (průměrná změna psychických a fyzických složek skóre) byla výrazně vyšší u skupiny se subkutánně podávaným tocilizumabem (6,5 a 5,3) než u skupiny s placebem (3,8 a 2,9). sJIA (subkutánní podání) Klinická účinnost U pediatrických pacientů se sJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti (WA28118) ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která by měla srovnatelný farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách podle tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n = 26) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každý týden a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n = 25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každých 10 dnů (n = 8) nebo každé 2 týdny (n = 17). Celkem 26 (51 %) z těchto 51 pacientů dosud tocilizumab neužívalo a 25 (49 %) z těchto 51 pacientů užívalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání. Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný tocilizumab zlepšil všechny zkoumané parametry účinnosti včetně skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval všechny zkoumané parametry účinnosti u pacientů převedených z intravenózně na subkutánně podávaný tocilizumab, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). pJIA (subkutánní podání) U pediatrických pacientů s pJIA ve věku od 1 do 17 let byla provedena 52týdenní otevřená, multicentrická studie farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti ke stanovení vhodné subkutánní dávky tocilizumabu, která měla srovnatelný farmakokinetický, farmakodynamický a bezpečnostní profil jako intravenózní režim. Způsobilí pacienti dostávali po dobu 52 týdnů tocilizumab v dávkách podle tělesné hmotnosti: pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (n = 25) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 2 týdny a pacienti s tělesnou hmotností < 30 kg (n = 27) dostávali tocilizumab v dávce 162 mg každé 3 týdny. Z těchto 52 pacientů dosud tocilizumab neužívalo 37 (71 %) pacientů a 15 (29 %) pacientů užívalo tocilizumab intravenózně a při zahájení studijní léčby bylo převedeno na subkutánní podání. Režimy se subkutánním podáním tocilizumabu 162 mg každé 3 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností < 30 kg a 162 mg každé 2 týdny v případě pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg zajišťují farmakokinetickou expozici a farmakodynamické odpovědi potvrzující výsledky účinnosti i bezpečnosti obdobné těm, kterých bylo dosaženo u režimů intravenózně podávaného tocilizumabu k léčbě pJIA. Výsledky průzkumu účinnosti prokázaly, že subkutánně podávaný tocilizumab zlepšil medián skóre „Juvenile Arthritis Disease Activity Score“ (JADAS)-71 u pacientů bez předchozí léčby tocilizumabem a zachoval medián JADAS-71 u pacientů převedených z intravenózně na subkutánně podávaný tocilizumab, a to během celé studie u pacientů v obou skupinách tělesné hmotnosti (< 30 kg a ≥ 30 kg). GCA (subkutánní podání) Klinická účinnost Studie WA28119 byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie superiority fáze III, která hodnotila účinnost a bezpečnost tocilizumabu u pacientů s GCA. Do studie bylo zařazeno 251 pacientů s novou nebo relabující GCA, kteří byli vždy zařazeni do jednoho ze čtyř léčebných ramen. Studie se skládala z 52týdenního zaslepeného období (část 1) a následujícího 104týdenního otevřeného prodlužovacího období (část 2). Část 2 měla za účel popsat dlouhodobou bezpečnost a udržení účinnosti po 52týdenní léčbě tocilizumabem, prozkoumat výskyt relapsu a potřebu tocilizumabu po 52 týdnech a získat informace o možném dlouhodobém steroidy šetřícím účinku tocilizumabu. Porovnávaly se dvě dávky tocilizumabu podávaného subkutánně (162 mg jednou týdně a 162 mg každé dva týdny) a dvě různé kontrolní skupiny s placebem randomizované v poměru 2 : 1 : 1 : 1. Všem pacientům byla poskytnuta základní léčba glukokortikoidem (prednisonem). Obě skupiny s tocilizumabem a jedna skupina s placebem absolvovaly předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 26 týdnů, zatímco druhá skupina s placebem absolvovala předem stanovený režim postupného vysazení prednisonu během 52 týdnů, aby se více přiblížila standardní praxi. Délka léčby glukokortikoidy během vstupních vyšetření a před zahájením léčby tocilizumabem (nebo placebo) byla podobná ve všech 4 léčených skupinách (viz tabulka 3). Tabulka 3. Délka léčby kortikosteroidy během vstupního vyšetření ve studii WA28119 Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=50 Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednison n=51 Tocilizumab 162mg s.c. 1 x týdně + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=100 Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednison n=49 Délka trvání (dny) Průměr 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4) (SD) Medián 42,0 41,0 41,0 42,0 Min - Max 6 - 63 12 – 82 1 - 87 9 - 87 Primární cílový parametr účinnosti hodnocený na základě zastoupení pacientů, u kterých bylo bez steroidů dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl dosažen (tabulka 4). Hlavní sekundární cílový parametr účinnosti, který také vycházel ze zastoupení pacientů, u kterých bylo dosaženo trvalé remise v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaném prednisonem, byl také dosažen (tabulka 4). Byl zjištěn statisticky významný superiorní účinek tocilizumabu ve srovnání s placebem z hlediska dosažení trvalé remise bez steroidů v týdnu 52 na tocilizumabu plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaném prednisonem. Zastoupení pacientů, u kterých byla dosažena trvalá remise v týdnu 52, je uvedeno v tabulce 4. Sekundární cílové parametry Hodnocení doby do prvního relapsu GCA prokázalo významně nižší riziko relapsu ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně jednou týdně ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem a ve skupině s tocilizumabem podávaným subkutánně každé dva týdny ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (při srovnání s hladinou významnosti 0,01). Tocilizumab podávaný subkutánně v dávce jednou týdně dále vedl ke klinicky smysluplnému snížení rizika relapsu ve srovnání s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem u pacientů, kteří byli do studie zařazeni s relabující GCA, i u pacientů s novou GCA (tabulka 4). Kumulativní dávka glukokortikoidu Kumulativní dávka prednisonu v týdnu 52 byla významně nižší v obou skupinách s tocilizumabem než v obou skupinách s placebem (tabulka 4). V samostatné analýze pacientů, kteří dostali záchranný prednison k léčbě relapsu GCA během prvních 52 týdnů, se kumulativní dávka prednisonu výrazně lišila. Medián dávek pro pacienty se záchrannou léčbou ve skupině s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny byl 3 129,75 mg, resp. 3 847 mg. Obě hodnoty byly značně nižší než ve skupině s placebem plus 26 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (4 023,5 mg) a s placebem plus 52 týdnů s postupně vysazovaným prednisonem (5 389,5 mg). Tabulka 4. Výsledky účinnosti ze studie WA28119 Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 50 Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 51 Tocilizumab 162 mg s.c. 1 x týdně+ 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 100 Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 49 Primární cílový parametr ****Trvalá remise (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26)Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) 7 (14 %)Neupravený rozdíl v zastoupení N/A (99,5% CI) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %) N/A 42 %* 39,06 %* (18,00; 66,00) (12,46; 65,66) Hlavní sekundární cílový parametr Trvalá remise (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52)Pacienti s odpovědí v týdnu 52, n (%) 7 (14 %)Neupravený rozdíl v zastoupení N/A (99,5% CI) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %) N/A 38,35 %* 35,41 %* (17,89; 58,81) (10,41; 60,41) Ostatní sekundární cílové parametry Doba do prvního relapsu GCA 1 (skupiny s 0,23* 0,28** tocilizumabem vs. placebo + 26) (0,11; 0,46) (0,12; 0,66) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA 1 (skupiny s N/A N/A 0,39** 0,48 tocilizumabem vs. placebo + 52) (0,18; 0,82) (0,20; 1,16) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA 1 (relabující N/A N/A 0,23*** 0,42 pacienti; skupiny s tocilizumabem vs. placebo + (0,09; 0,61) (0,14; 1,28) 26) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA¹ (relabující pacienti; N/A N/A 0,36 0,67 skupiny s tocilizumabem (0,13; 1,00) (0,21; 2,10) vs. placebo + 52) HR (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA 1 (noví pacienti; N/A N/A 0,25*** 0,20*** skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26) HR (0,09; 0,70) (0,05; 0,76) (99% CI) Doba do prvního relapsu GCA 1 (noví pacienti; N/A N/A 0,44 0,35 skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52) HR (0,14; 1,32) (0,09; 1,42) (99% CI) Placebo + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 50 Placebo + 52 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 51 Tocilizumab 162 mg s.c. 1 x týdně+ 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 100 Tocilizumab 162 mg s.c. každé 2 týdny + 26 týdnů postupně vysazovaný prednisonn = 49 Kumulativní dávka glukokortikoidu (mg) medián vtýdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 26 2 )medián v týdnu 52 (skupiny s tocilizumabem vs. placebo + 52 2 ) 3 296,00N/A N/A3 817,50 1 862,00* 1 862,00*1 862,00* 1 862,00* Výzkumné cílové parametry Anualizovaný výskyt relapsů v týdnu 52 § 1,74 1,30 0,41 0,67 Průměr (SD) (2,18) (1,84) (0,78) (1,10) * p < 0,0001 ** p < 0,005 (mez významnosti pro primární a hlavní sekundární testy superiority) *** Deskriptivní hodnota p < 0,005 **** Relaps: recidivující příznaky nebo symptomy GCA a/nebo ESR ≥ 30 mm/h – nutné zvýšení požadované dávky prednisonu Remise: nepřítomnost relapsu a normalizace CRP Trvalá remise: remise od 12. do 52. týdne – pacienti musí dodržovat protokolem definované postupné vysazování prednisonu 1 Analýza doby (ve dnech) od klinické remise a prvním relapsem 2 Ke stanovení hodnot p se použila van Elterenova analýza neparametrických dat § Statistické analýzy nebyly prováděny N/A – neuplatňuje se HR - poměr rizik CI - interval spolehlivosti Výsledky ve vztahu ke kvalitě života Ve studii WA28119 byly výsledky SF-36 rozděleny na souhrnná skóre fyzické složky (physical component score, PCS) a duševní složky (mental component score, MCS). Průměrná změna PCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla vyšší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (4,10, resp. 2,76) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů; -0,28, placebo plus 52 týdnů; -1,49), ačkoliv statisticky významný rozdíl (p = 0,0024) byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem jednou týdně plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32). Průměrná změna MCS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla u obou skupin s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (7,28, resp. 6,12) vyšší než u skupiny s placebem plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison (2,84) (ačkoliv se nejednalo o statisticky významné rozdíly [p = 0,0252 pro dávku jednou týdně, p = 0,1468 pro dávku každé dva týdny]), a podobná jako u skupiny s placebem plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison (6,67). Globální hodnocení pacienta (PGA) bylo provedeno pomocí vizuální analogové škály (VAS) 0 - 100 mm. Střední změna PGA VAS z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla nižší (odpovídající většímu zlepšení) ve skupinách s tocilizumabem jednou týdně a každé dva týdny (-19,0, resp. -25,3) než v obou skupinách s placebem (placebo plus 26 týdnů -3,4, placebo plus 52 týdnů -7,2), ačkoliv statisticky významný rozdíl byl prokázán pouze při srovnání skupiny s tocilizumabem každé dva týdny plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison s placebem (placebo plus 26 týdnů postupně vysazovaný prednison p = 0,0059 a placebo plus 52 týdnů postupně vysazovaný prednison p = 0,0081). Pro všechny skupiny byly stanoveny změny skóre FACIT-Fatigue z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52. Průměrné hodnoty (SD) změn skóre byly následující: tocilizumab jednou týdně plus 26 týdnů 5,61 (10,115), tocilizumab každé dva týdny plus 26 týdnů 1,81 (8,836), placebo plus 26 týdnů 0,26 (10,702) a placebo plus 52 týdnů -1,63 (6,753). Změna skóre EQ5D z výchozí hodnoty na hodnotu v týdnu 52 byla 0,10 (0,198) pro tocilizumab jednou týdně plus 26 týdnů, 0,05 (0,215) pro tocilizumab každé dva týdny plus 26 týdnů, 0,07 (0,293) pro placebo plus 26 týdnů a -0,02 (0,159) pro placebo plus 52 týdnů. Vyšší skóre odpovídají zlepšení skóre FACIT-Fatigue i EQ5D. Intravenózní podání RA Klinická účinnost Účinnost tocilizumabu na zmírnění známek a příznaků RA byla hodnocena v 5 randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích. Studie I-V zahrnovaly pacienty ≥ 18 let s aktivní RA diagnostikovanou v souladu s kritérii American College of Rheumatology (ACR), kteří měli alespoň 8 bolestivých a 6 oteklých kloubů v úvodu léčby. Ve studii I byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve studiích II, III a V byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s MTX proti placebu a MTX. Ve studii IV byl tocilizumab podáván intravenózně každé čtyři týdny v kombinaci s dalšími DMARD proti placebu a další DMARD. Primárním výstupem každé z pěti studií bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20 ve 24. týdnu. Studie I hodnotila 673 pacientů, kteří nebyli v průběhu 6 týdnů před randomizací léčeni MTX a kteří nepřerušili předchozí léčbu MTX z důvodu klinicky závažných toxických nežádoucích účinků nebo nedostatečné klinické odpovědi. Většina pacientů (67 %) nebyla nikdy dříve MTX léčena. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu byly podávány každé čtyři týdny jako monoterapie. Ve srovnávací skupině byl podáván každý týden MTX (dávka titrovaná od 7,5 mg až k maximální dávce 20 mg týdně po dobu 8 týdnů). Studie II, dvouletá studie s plánovanými analýzami v týdnu 24, týdnu 52 a týdnu 104 hodnotila 1196 pacientů, kteří neměli dostatečnou klinickou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg nebo placebo jako zaslepená terapie po dobu 52 týdnů v kombinaci se stabilní dávkou MTX (10 mg až 25 mg týdně). Po týdnu 52 mohli všichni pacienti pokračovat v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Z pacientů, kteří dokončili studii a kteří byli původně randomizováni do skupiny s placebem + MTX, pokračovalo 86 % pacientů v otevřené fázi léčby tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v roce 2. Primárním cílovým parametrem v týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi dle kritérií ACR 20. V 52. týdnu a 104. týdnu byla druhým hlavním cílovým parametrem prevence poškození kloubů a zlepšení fyzických funkcí. Studie III hodnotila 623 pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď na léčbu MTX. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Studie IV hodnotila 1220 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na svoji dosavadní revmatologickou terapii, včetně jednoho nebo více DMARD. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 8 mg/kg nebo placebo v kombinaci se stálou dávkou DMARD. Studie V hodnotila 499 pacientů, kteří neodpovídali dostatečně nebo netolerovali terapii jedním nebo více antagonisty TNF. Terapie antagonisty TNF byla ukončena před randomizací. Každé čtyři týdny byl pacientům podáván tocilizumab v dávce 4 nebo 8 mg/kg v kombinaci se stálou dávkou MTX (10 až 25 mg týdně). Klinická odpověď Ve všech studiích měli pacienti léčení tocilizumabem v dávce 8 mg/kg statisticky významně vyšší odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 v 6. měsíci v porovnání s kontrolní skupinou (tabulka 5). Ve studii I byla převaha tocilizumabu v dávce 8 mg/kg prokázána oproti aktivní kontrolní skupině s MTX. Léčebný účinek byl podobný u pacientů nezávisle na stavu revmatoidního faktoru, věku, pohlaví, rasy, počtu předchozích terapií nebo stavu nemoci. Čas k nástupu účinku byl rychlý (již v týdnu 2) a rozsah odpovědi se během léčby zlepšoval. Pokračování trvající odpovědi bylo pozorováno ještě po 3 letech v otevřených rozšířených studiích I - V. U pacientů léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg bylo významné zlepšení zaznamenáno ve všech jednotlivých komponentách odpovědí ACR včetně: počtu bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení stavu pacientem i lékařem, skóre indexu disability, hodnocení bolesti a CRP v porovnání s pacienty dostávajícími placebo spolu s MTX nebo dalšími DMARD ve všech studiích. Pacienti ve studiích I – V měli před začátkem léčby průměrné skóre aktivity ochrany (DAS28) 6,5 – 6,8. U pacientů léčených tocilizumabem bylo v porovnání s pacienty v kontrolované skupině (DAS28 1,3 – 2,1) pozorováno významné snížení (průměrné zlepšení) skóre DAS28 o 3,1 – 3,4 oproti skóre před začátkem léčby. Podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli klinické remise onemocnění podle DAS28 (DAS28 < 2,6), byl významně vyšší u pacientů léčených tocilizumabem (28 – 34 %) v porovnání s 1 – 12 % pacientů v kontrolní skupině. Ve studii II 65 % pacientů dosáhlo DAS28 < 2,6 ve 104. týdnu, v porovnání se 48 % v 52. týdnu a 33 % pacientů ve 24. týdnu. V souhrnných analýzách studií II, III a IV bylo procento pacientů dosahujících odpovědi dle kritérií ACR 20, 50 a 70 významně vyšší (59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 % vs. 11 %) ve prospěch skupiny s tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD vs. tocilizumab 4 mg/kg s DMARD (p<0,03). Podobně procento pacientů dosahujících remise DAS28 (DAS28<2,6) bylo významně vyšší (31 % vs. 16 %) u pacientů léčených tocilizumabem 8 mg/kg s DMARD než u pacientů léčených tocilizumabem 4 mg/kg s DMARD (p<0,0001). Tabulka 5. Kontrolované studie, odpovědi dle ACR u placeba / MTX / DMARD (% pacientů) Studie I AMBITION Studie II LITHE Studie III OPTION Studie IV TOWARD Studie V RADIATE Týd en TCZ 8mg/kg MTX TCZ8 mg/kg+ MTX PBO + MTX TCZ8 mg/kg+ MTX PBO+ MTX TCZ8 mg/kg + DMARD PBO + DMAR D TCZ8 mg/kg+ MTX PBO + MTX n = 286 n = 284 n = 398 n = 393 n = 205 n = 204 n = 803 n = 413 n = 170 n = 158 ACR 20 24 70 %*** 52 % 56 %*** 27 % 59 %*** 26 % 61 %*** 24 % 50 %*** 10 % 52 56 %*** 25 % ACR 50 24 44 %** 33 % 32 %*** 10 % 44 %*** 11 % 38 %*** 9 % 29 %*** 4 % 52 36 %*** 10 % ACR 70 24 28 %** 15 % 13 %*** 2 % 22 %*** 2 % 21 %*** 3 % 12 %** 1 % 52 20 %*** 4 % TCZ - Tocilizumab MTX - Methotrexát PBO - Placebo DMARD - Antirevmatikum modifikující průběh onemocnění ** - p< 0.01, TCZ vs.PBO + MTX/ DMARD *** - p< 0.0001, TCZ vs.PBO + MTX/ DMARD Významná klinická odpověď Po 2 letech léčby tocilizumabem s MTX dosáhlo14 % pacientů významné klinické odpovědi (udržení odpovědi podle ACR70 po dobu 24 týdnů nebo déle). Radiografická odpověď Ve studii II u pacientů bez dostatečné odpovědi na léčbu MTX byla inhibice strukturálního poškození kloubů hodnocena radiograficky a vyjádřena změnou modifikovaného Sharp skóre a jeho komponent, skóre eroze a skóre zužování kloubní štěrbiny. Inhibice kloubního strukturálního poškození měla významně nižší radiografickou progresi u pacientů dostávajících tocilizumab v porovnání s kontrolami (tabulka 6). V otevřené prodloužené fázi studie II byla inhibice progrese strukturálního poškození kloubu ve skupině s tocilizumabem a MTX udržována i v druhém roce léčby. Průměrná změna od výchozích hodnot byla v týdnu 104 v celkovém Sharp-Genant skóre významně nižší u pacientů randomizovaných do skupiny s tocilizumabem v dávce 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnání s pacienty, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem a MTX. Tabulka 6. Průměrné radiografické změny po týdnu 52 ve Studii II PBO + MTX(+TCZ od týdne 24) n = 393 TCZ 8 mg/kg + MTX n = 398 Celkové Sharp-Genantskóre 1,13 0,29* Skóre eroze 0,71 0,17* JSN skóre 0,42 0,12** PBO - Placebo MTX - Methotrexát TCZ - Tocilizumab JSN - Zužování kloubní štěrbiny * - p≤0.0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p<0.005, TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roce léčby tocilizumabem a MTX nevykazovalo 85 % pacientů (n=348) žádnou progresi strukturálního poškození kloubů, jak je definována změnou v celkovém Sharp skóre rovnou 0 nebo nižší, v porovnání s 67 % pacientů ve skupině s placebem a MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Tyto výsledky setrvávaly i po 2 letech léčby (83 %, n=353). Devadesát tři procenta (93 %;n=271) pacientů nevykazovalo žádnou progresi mezi týdnem 52 a týdnem 104. Výsledky ve vztahu ke zdraví a kvalitě života Pacienti léčení tocilizumabem zaznamenávali zlepšení ve všech výsledcích hlášených pacienty (dotazník hodnotící zdraví a index funkční neschopnosti – HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index, zkrácený formulář 36 a dotazník funkčního hodnocení léčby chronického onemocnění). Statisticky významná zlepšení ve skóre HAQ-DI byla pozorována u pacientů léčených tocilizumabem v porovnání s pacienty léčenými DMARD. V průběhu otevřené fáze studie II bylo zlepšení fyzických funkcí udržováno po dobu až 2 let. V týdnu 52 byla střední změna v HAQ-DI -0,58 ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX, ve srovnání s - 0,39 ve skupině s placebem a MTX. Průměrná změna HAQ-DI byla ve skupině s tocilizumabem 8 mg/kg a MTX udržována i v týdnu 104 (-0,61). Hladiny hemoglobinu Statisticky významná zlepšení hladin hemoglobinu byla pozorována u tocilizumabu v porovnání s tradičními DMARD (p <0,0001) v týdnu 24. Průměrné hladiny hemoglobinu vzrůstaly v týdnu 2 a zůstávaly na normálních hodnotách během následujících 24 týdnů. Tocilizumab versus adalimumab v monoterapii Studie VI (WA19924), 24týdenní dvojitě zaslepená studie porovnávající monoterapii tocilizumabem s monoterapií adalimumabem, hodnotila 326 pacientů s RA, kteří netolerovali MTX nebo u kterých nebylo vhodné pokračovat v léčbě MTX (včetně pacientů, kteří na léčbu MTX reagovali nedostatečně). Pacienti v rameni s tocilizumabem dostávali intravenózní (i.v.) infuzi tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týdny a subkutánní (s.c.) injekci placeba každé 2 týdny. Pacienti v rameni s adalimumabem dostávali s.c. injekci adalimumabu (40 mg) každé dva týdny a i.v. infuzi placeba každé 4 týdny. Statisticky významný superiorní účinek léčby byl pozorovaný ve prospěch tocilizumabu oproti adalimumabu, pokud jde o kontrolu aktivity onemocnění od počátku léčby do 24. týdne léčby u primárního cílového parametru změny DAS28 a u všech sekundárních cílových parametrů (tabulka 7). Tabulka 7: Výsledky účinnosti ze studie VI (WA19924) ADA + Placebo (i.v.) n = 162 TCZ + Placebo (s.c.) n = 163 p-hodnota (a) Primární cílový parametr – průměrná změna od výchozích hodnot ve 24. týdnu DAS28 (upravený průměr) -1,8 -3,3Rozdíl upraveného průměru -1,5 (-1,8; -1,1) <0,0001(95% CI) Sekundární cílové parametry – procento responderů ve 24. týdnu (b) DAS28 < 2,6; n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) <0,0001DAS28 ≤ 3,2; n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) <0,0001ACR20 odpověď; n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038ACR50 odpověď; n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002ACR70 odpověď; n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p hodnota je upravena podle oblasti a trvání RA u všech cílových parametrů a dále pro výchozí hodnoty u všech spojitých cílových parametrů b Označení non-responder se používá pro chybějící údaje. Multiplicita kontrolována s použitím metody dle Bonferroni-Holma Celkový klinický profil nežádoucích příhod byl mezi tocilizumabem i adalimumabem obdobný. Poměr pacientů se závažnými nežádoucími příhodami byl rovnoměrný mezi oběma léčebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Nežádoucí účinky v rameni s tocilizumabem odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu tocilizumabu a nežádoucí účinky byly hlášeny s podobnou četností ve srovnání s tabulkou 1. Vyšší incidence infekcí a infestací byla hlášena v rameni s tocilizumabem (48 % vs. 42 %), a to bez rozdílu v incidenci závažných infekcí (3,1 %). Obě studijní léčby vedly ke stejnému vzorci změn laboratorních bezpečnostních parametrů (snížení počtu neutrofilů a trombocytů, zvýšení ALT, AST a lipidů), rozsah těchto změn a četnost zaznamenaných abnormalit však byly vyšší u tocilizumabu ve srovnání s adalimumabem. U 4 (2,5 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 2 (1,2 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevil pokles počtu neutrofilů CTC stupně 3 nebo 4. U 11 (6,8 %) pacientů v rameni s tocilizumabem a 5 (3,1 %) pacientů v rameni s adalimumabem se objevilo zvýšení ALT CTC stupně 2 nebo vyšší. Průměrné zvýšení LDL od výchozích hodnot bylo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientů v rameni s tocilizumabem a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientů v rameni s adalimumabem. Bezpečnost pozorovaná v rameni s tocilizumabem byla obdobná jako známý bezpečnostní profil tocilizumabu a nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí účinky (viz tabulka 1).