XADAGO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy B, ATC kód: N04BD03 Mechanismus účinku Safinamid působí prostřednictvím dopaminergních a nedopaminergních mechanismů účinku.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Safinamid je vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor MAO-B a způsobuje zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Safinamid je spojen se stavově závislou inhibicí napěťově řízených sodíkových (Na + ) kanálů a modulací stimulovaného uvolňování glutamátu. Do jaké míry nedopaminergní účinky přispívají k celkovému účinku, nebylo stanoveno. Farmakodynamické účinky Populační farmakokinetické (FK) modely vytvořené na základě studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí ukazují, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu nebyly závislé na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, funkci ledvin a užívání levodopy, což naznačuje, že úprava dávek na základě těchto proměnných nebude nutná. Sdružené analýzy údajů týkajících se nežádoucích účinků z placebem kontrolovaných studií u pacientů s Parkinsonovou nemocí naznačují, že souběžné podávání safinamidu spolu s širokou řadou léčivých přípravků běžně používaných u této populace pacientů (antihypertenziva, beta-blokátory, léky ke snížení cholesterolu, nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, inhibitory protonové pumpy, antidepresiva apod.) nebylo spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nežádoucích účinků. Studie nebyly stratifikovány podle souběžné medikace a u těchto léčivých přípravků nebyly provedeny žádné randomizované studie interakcí. Klinická účinnost Studie u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN Účinnost safinamidu jako přídatné léčby u pacientů ve středně pokročilém až pokročilém stádiu PN (LSPD) s motorickými fluktuacemi, kteří v současnosti dostávají L-dopu samotnou nebo v kombinaci s dalšími léčivými přípravky pro léčbu PN, byla hodnocena ve dvou dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích: Studie SETTLE (studie 27919, 50 - 100 mg/den, 24 týdnů) a studie 016/018 (50 a 100 mg/den, 2letá dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie). Primární parametr účinnosti byla změna od výchozího stavu do cílového bodu v délce trvání fáze „ON bez obtěžující dyskineze“. Sekundární parametry účinnosti zahrnovaly délku trvání fáze OFF, UPDRS II a III (sjednocená stupnice pro hodnocení Parkinsonovy nemoci – části II a III, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) a CGI-C (celkový klinický dojem změny, Clinical Global Impression of Change). Studie SETTLE a 016/018 ukázaly významnou superioritu safinamidu ve srovnání s placebem v cílových dávkách 50 a 100 mg/den pro primární a zvolené sekundární proměnné účinnosti, jak je uvedeno souhrnně v tabulce níže. Účinek na dobu trvání fáze ON byl udržován do konce 24měsíčního období dvojitě zaslepené léčby pro obě dávky safinamidu ve srovnání s placebem. Studie 016(24 týdnů) 016/018(2 roky) 27919 (SETTLE)(24 týdnů) Dávka (mg/den) (a) Placebo Safinamid Placebo Safinamid Placebo Safinami d 50 100 50 100 50-100 (d) Randomiz ováno 222 223 224 222 223 224 275 274 Věk(roky) (b) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0) Trvání PN (roky) (b) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4) Čas fáze ON bez obtěžující dyskineze (hodiny) (c) Výchozí stav (b) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4) ZměnaLSM (SE) 0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 1,4 (0,2) 1,5 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1) LS Diffproti placebu 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9 95 % IS [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2] p-hodnota 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001 Čas fáze OFF (hodin) (c) Výchozístav (b) 5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2) 5,3 (2,1) 5,2 (2,2) 5,2 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0) ZměnaLSM (SE) -0,8(0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,20) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5(0,10) -1,5(0,10) LS Diff proti placebu -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0 95 % IS [-0,9,-0,3] [-1,0,-0,4] [-0,8,-0,2] [-0,9,-0,3] [-1,3,-0,7] p-hodnota 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001 UPDRS III (c) Výchozístav (b) 28,6(12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 23,0 (12,8) 22,3(11,8) ZměnaLSM (SE) -4,5(0,83) -6,1 (0,82) -6,8 (0,82) -4,4 (0,85) -5,6 (0,84) -6,5 (0,84) -2,6(0,34) -3,5(0,34) LS Diff proti placebu -1,6 -2,3 -1,2 -2,1 -0,9 95 % IS [-3,0,-0,2] [-3,7,-0,9] [-2,6,0,2] [-3,5,-0,6] [-1,8,0,0] p-hodnota 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514 UPDRS II (c) Výchozí stav (b) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6) ZměnaLSM (SE) -1,2 (0,4) -1,9 (0,4) -2,3 (0,4) -1,4 (0,3) -2,0 (0,3) -2,5 (0,3) -0,8 (0,2) -1,2 (0,2) LS Diff protiplacebu -0,7 -1,1 -0,6 -1,1 -0,4 Studie 016(24 týdnů) 016/018(2 roky) 27919 (SETTLE)(24 týdnů) Dávka (mg/den) (a) Placebo Safinamid Placebo Safinamid Placebo Safinami d 50 100 50 100 50-100 (d) 95 % IS [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3,0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9,0,0] p-hodnota 0,0367 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564 Analýza respondérů (post-hoc) (e) n(%) Zvýšení času fáze ON≥ 60 minut 93(43,9) 119(54,8) 121(56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116(42,5) 152(56,3) p-hodnota 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013 ≥ 60minuto vé zvýšení času fáze ON a pokles času fáze OFF a≥ 30 %zlepšeníUPDRS III 32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1) p-hodnota 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017 CGI-C:pacienti, kteří se hodně/velm i hodnězlepšili 42 (19,8) 72 (33,2) 78 (36,1) 46 (21,7) 62 (28,6) 64 (29,6) 26 (9,5) 66 (24,4) p-hodnota(f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 < 0,0001 (a) denní cílová dávka, (b) průměr (SD), (c) analyzovaná populace (mITT), model MMRM pro změnu od výchozího stavu do cílového bodu zahrnuje léčbu, region, návštěvu jako fixní účinky a výchozí hodnotu jako kovariát, (d) cílová dávka 100 mg/den. (e) analyzovaná populace (mITT), údaje jsou uvedeny jako počet (procento) pacientů v každé skupině splňující definici respondéra (f) chí-kvadrát test odds ratio léčebných skupin v porovnání s placebem za použití modelu logistické regrese s fixními účinky pro léčbu a zemi.SE standardní chyba, SD směrodatná odchylka, LSM průměr nejmenších čtverců, LS Diff. rozdíl nejmenších čtverců proti placebupopulace mITT: studie 016/018 - placebo (n=212), safinamid 50 mg/den (n=217) a 100 mg/den(n=216) a SETTLE - placebo (n=270), safinamid 50-100 mg/den (n=273). Pediatrická populace Farmakodynamické účinky safinamidu u dětí a dospívajících nebyly zkoumány.