MERKAPTOPURIN AVMC 50MG Tableta

Merkaptopurin je účinným cytotoxickým lékem, který se má užívat jen pod dozorem lékařů se zkušenostmi s podáváním těchto látek. Sledování Protože má merkaptopurin výrazný myelosupresivní účinek, je během indukce remise nutné denně kontrolovat úplný krevní obraz.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Během léčby je nutné pacienty důkladně sledovat. Cytotoxicita a hematologické monitorování Léčba merkaptopurinem způsobuje útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii a méně často k anémií. V průběhu léčby se mají pečlivě sledovat hematologické parametry. Počet leukocytů a trombocytů nadále klesá i po ukončení léčby, proto při prvních známkách abnormálně velkého poklesu jejich počtu má být léčba ihned přerušena. Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se léčba merkaptopurinem včas vysadí. Existují jedinci s vrozenou nedostatečnou aktivitou enzymu TPMT, kteří jsou velmi citliví na myelosupresivní účinek merkaptopurinu a jsou náchylní k rozvoji náhlého útlumu kostní dřeně po zahájení léčby merkaptopurinem. Tato porucha může být zhoršena současným podáváním léčivých látek, které inhibují enzym TPMT, jako je olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. Některé laboratoře nabízejí testování deficitu TPMT, přestože se neprokázalo, že by tyto testy odhalily všechny pacienty ohrožené závažnou toxicitou. Proto je nezbytné pečlivě sledovat krevní obraz. Aby se zabránilo rozvoji život ohrožujícího útlumu kostní dřeně, je u homozygotních pacientů s deficitem TPMT obvykle nutné výrazně snížit dávku. Možná souvislost mezi sníženou aktivitou enzymu TPMT a sekundárními leukemiemi a myelodysplazií byla hlášena u jedinců užívajících merkaptopurin v kombinaci s jinými cytostatiky (viz bod 4.8). Při přechodu z jiných lékových forem merkaptopurinu se u pacienta doporučuje zvýšené sledování hematologických parametrů. Imunosuprese Imunizace živou vakcínou může u imunokompromitovaných pacientů způsobit rozvoj infekce. Proto se očkování živými vakcínami nedoporučuje. Pacienti v remisi nemají být za žádných okolností léčeni živými vakcínami, dokud nebude pacient považován za schopného reagovat na vakcínu. Časový interval mezi přerušením chemoterapie a obnovením schopnosti pacienta reagovat na vakcínu závisí na typu použitého léku, příčině imunosuprese i její intenzitě, typu základního onemocnění a dalších faktorech. Současné podávání ribavirinu a merkaptopurinu se nedoporučuje. Ribavirin může snížit účinnost a zvýšit toxicitu merkaptopurinu (viz bod 4.5 ). Během indukce remise u akutní myeloidní leukemie může pacient trpět častými obdobími relativní aplazie kostní dřeně a je důležité, aby byly k dispozici adekvátní podpůrné zdroje. Pokud je merkaptoputin kombinován s jinými léky, jejichž primární nebo sekundární toxicitou je myelosuprese, může být nutné snížit dávkování merkaptopurinu (viz bod 4.5 ). Hepatotoxicita Merkaptopurin je hepatotoxický a během léčby má být v týdenních intervalech sledována funkce jater. Především plazmatické hladiny gamaglutamyltransferázy (GGT) mohou předurčovat vysazení léku z důvodu hepatotoxicity. Častější sledování se doporučuje u pacientů s existující poruchou funkce jater a u pacientů, kteří užívají jiné potenciálně hepatotoxické přípravky. Pacienty je nutné poučit, aby v případě vzniku žloutenky okamžitě přerušili užívání merkaptopurinu (viz bod 4.8 ). Renální toxicita Během navození remise, kdy dochází k rychlé lýze buněk, mají být vzhledem k možnému rozvoji hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie s rizikem nefropatie způsobené kyselinou močovou sledovány hladiny kyseliny močové v krvi a moči. Hydratace a alkalizace moči mohou minimalizovat možné renální komplikace. Porucha funkce ledvin a/nebo jater Během podávání merkaptopurinu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo s poruchou funkce jater se doporučuje obezřetnost, viz body 4.2 a 5.2 . U těchto pacientů je nutné zvážit snížení dávky a pečlivě sledovat hematologickou odpověď. Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev Pankreatitida při léčbě mimo schválené indikace u pacientů se zánětlivým onemocněním střev byla hlášena s četností výskytu ≥ 1/100 až < 1/10 („časté“). Mutagenita a kancerogenita Pacientům, kteří užívají imunosupresivní léčbu včetně merkaptopurinu, hrozí vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativního onemocnění a jiných malignit, především nádorů kůže (melanom a non- melanom), sarkomů (Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinomu děložního hrdla in situ. Zvýšené riziko pravděpodobně souvisí se stupněm a délkou imunosuprese. Bylo zjištěno, že přerušení imunosuprese může vést k částečné regresi lymfoproliferativního onemocnění. Léčebný režim, který obsahuje více imunosupresiv (včetně thiopurinů), má být užíván s opatrností, neboť může způsobit lymfoproliferativní onemocnění, které v některých případech vedlo k úmrtí. Kombinace více imunosupresiv užívaných současně zvyšuje riziko lymfoproliferativních onemocnění asociovaných s virem Epsteina-Barrové (EBV). U leukemických pacientů, u pacientů s karcinomem ledvinových buněk, kteří užívali nespecifikovanou dávku merkaptopurinu, a u pacientů s chronickým renálním onemocněním léčených dávkami 0,4–1,0 mg/kg/den byl zaznamenán zvýšený počet chromozomálních aberací v periferních lymfocytech. Merkaptopurin je s ohledem na jeho působení na buněčnou kyselinu deoxyribonukleovou (DNA) potenciálně kancerogenní, a v souvislosti s léčbou merkaptopurinem je proto nutno vzít v úvahu teoretické riziko kancerogeneze. Byly popsané dva případy výskytu akutních nelymfatických leukemií u pacientů, kteří užívali merkaptopurin v kombinaci s dalšími léky kvůli jiným než neoplastickým onemocněním. Byl hlášen jeden případ, při kterém bylo pacientovi léčeno pyoderma gangrenosum merkaptopurinem a později u něj vznikla akutní nelymfatická leukemie, ale není jasné, zda byla součástí přirozeného průběhu onemocnění anebo se rozvinula v důsledku užívání merkaptopurinu. U jednoho pacienta s Hodgkinovou chorobou, který byl léčen merkaptopurinem v kombinaci s dalšími cytostatiky, se objevila akutní myeloidní leukemie. U jedné pacientky užívající merkaptopurin kvůli léčbě myastenia gravis došlo po dvanácti a půl roce ke vzniku chronické myeloidní leukemie. Hepatosplenický T-buněčný lymfom byl hlášen u pacientů se zánětlivým onemocněním střev* léčených azathioprinem (prekurzorem merkaptopurinu) nebo merkaptopurinem, s nebo bez souběžné léčby protilátkou anti-TNF alfa. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu má agresivní průběh a bývá obvykle fatální (viz také bod 4.8 ). *zánětlivé onemocnění střev (inflammatory bowel disease, IBD) je neschválené použití Syndrom aktivovaných makrofágů Syndrom aktivovaných makrofágů (SAM) je známé, život ohrožující onemocnění, k jehož rozvoji může dojít u pacientů s autoimunitními poruchami, především u nespecifických střevních zánětů (neschválená indikace). V souvislosti s užíváním merkaptopurinu může být zvýšený sklon k rozvoji SAM. Pokud dojde k rozvoji SAM nebo existuje podezření na toto onemocnění, má být co nejdříve provedeno vyšetření a zahájena léčba, přičemž terapie merkaptopurinem má být přerušena. Lékaři mají sledovat příznaky infekce, jako je infekce EBV a cytomegalovirem (CMV), protože se jedná o známé spouštěče SAM. Poruchy metabolismu a výživy Purinová analoga (azathioprin a merkaptopurin) mohou interferovat s niacinovou cestou, což může vést k nedostatku kyseliny nikotinové (pelagra). Při užívání purinových analog byly hlášeny případy pelagry, zejména u pacientů s chronickým zánětlivým střevním onemocněním. Diagnóza pelagry má být zvážena u pacientů s lokalizovanou pigmentovanou vyrážkou (dermatitida), gastroenteritidou nebo neurologickými deficity včetně zhoršení kognitivních funkcí. Je třeba zahájit vhodnou lékařskou péči s doplněním niacinu/nikotinamidu. Infekce U pacientů léčených merkaptopurinem v monoterapii nebo v kombinacii s jinými imunisupresivy včetně kortikosteroidů se prokázala zvýšená citlivost na virové, mykotické a bakteriální infekce včetně závažné atypické infekce a reaktivace virů. U těchto pacientů může být infekční onemocnění a komplikace závažnější než u pacientů, kteří se neléčí. Před zahájením léčby je nezbytné zvážit možnost expozice virem varicella zoster nebo výskyt infekce virem varicella zoster v anamnéze. V úvahu se mají vzít lokální doporučení pro profylaktickou léčbu, pokud je to nutné. Před začátkem léčby je potřebné zvážit serologické vyšetření s ohledem na virus hepatitidy B. V úvahu se mají vzít lokální doporučení včetně profylaktické léčby v případech potvrzených pozitivním výsledkem sérologického vyšetření. U pacientů užívajících merkaptopurin k léčbě ALL byly hlášené případy neutropenické sepse. Pokud se u pacienta během léčby objeví infekce, musí být přijata nezbytná opatření. Ta mohou zahrnovat vhodnou antimikrobiální terapii a podpůrnou péči. Pacienti s variantou genu NUDT15 Pacienti se zděděnou mutací genu NUDT15 jsou při podávání konvenčních dávek thiopurinu vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity způsobené merkaptopurinem, jako je časná leukopenie a alopecie. U těchto pacientů je obecně nutné snížit dávku, a to především u pacientů, kteří jsou homozygoty varianty NUDT15 (viz bod 4.2 ). Frekvence NUDT15 c.415C>T má etnickou variabilitu přibližně 10 % u osob z východní Asie, 4 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0 % u Afričanů. V každém případě je nezbytné pečlivě sledovat krevní obraz. Pediatrická populace U dětí s ALL, které užívají merkaptopurin, byly hlášeny případy symptomatické hypoglykemie (viz bod 4.8 ). Většina hlášených případů se objevila u dětí do šesti let nebo u dětí s nízkým indexem tělesné hmotnosti (BMI). Interakce Inhibitory xanthinoxidázy Pacienti léčení inhibitory xanthinoxidázy alopurinolem, oxipurinolem nebo thiopurinolem a merkaptopurinem mají dostávat jen 25 % obvyklé dávky merkaptopurinu, protože alopurinol snižuje rychlost katabolizmu merkaptopurinu (viz bod 4.2 a 4.5 ). Antikoagulancia Při současném podávání perorálních antikoagulancií a merkaptopurinu se doporučuje častější sledování hodnoty INR (international normalised ratio) (viz bod 4.5 ). Nedostatek TPMT Existuji jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT), kteří mohou být neobvykle vnímaví vůči myelosupresivnímu účinku merkaptopurinu a mají po zahájení léčby merkaptopurinem sklon k rychlému vzniku útlumu kostní dřeně. Tento problém se může zhoršit souběžným podáváním s léky, které inhibují TPMT, jako je např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. U jedinců užívajících merkaptopurin v kombinaci s jinými cytostatiky byla hlášená i možná souvislost mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundárními leukemiemi a myelodysplazií (viz bod 4.8 ). U přibližně 0,3 % (1:300) pacientů se vyskytovala malá nebo nebyla přítomná žádná detekovatelná aktivita enzymu. U přibližně 10 % pacientů se vyskytovala nízká nebo střední aktivita TPMT a u 90 % jedinců byla aktivita TPMT normální. Může také existovat skupina přibližně 2 % jedinců, u kterých se vyskytuje velmi vysoká aktivita TPMT. Některé laboratoře nabízejí testy TPMT, nicméně nebylo prokázáno, že tyto testy identifikují všechny pacienty, kteří jsou vystaveni riziku závažné toxicity. Z tohoto důvodu je stále potřebné důkladně sledovat krevní obraz. Zkřížená rezistence Mezi merkaptopurinem a thioguaninem obvykle existuje zkřížená rezistence. Hypersenzitivita Pacientům s podezřením na výskyt reakce z přecitlivělosti na merkaptopurin v anamnéze se nemá doporučovat, aby užívali jeho prekurzor azathioprin, pokud se přecitlivělost na merkaptopurin u pacienta nepotvrdila alergologickými vyšetřeními a výsledek testu nebyl negativní na azathioprin. Protože azathioprin je prekurzorem merkaptopurinu, před začátkem léčby se u pacientů s výskytem přecitlivělosti na azathioprin v anamnéze musí vyhodnotit přecitlivělost na merkaptopurin. Leschův-Nyhanův syndrom Omezený počet důkazů naznačuje, že ani merkaptopurin a ani jeho prekurzor azathioprin není účinný u pacientů se vzácným vrozeným úplným deficitem hypoxanthingauninfosforibozyltransferázy (Leschův-Nyhanův syndrom). U těchto pacientů se používání merkaptopurinu nedoporučuje. Expozice UV záření Pacienti léčení merkaptopurinem jsou citlivější na sluneční záření. Expozice slunečnímu záření nebo UV záření se má omezit a pacientům se má doporučit, aby si oblékali ochranné oblečení a používali opalovací krémy s vysokým ochranným faktorem. Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.