XERMELO 250MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX15 Mechanismus účinku Jak proléčivo (ethyl-telotristát), tak aktivní metabolit (telotristat) jsou inhibitory L-tryptofan hydroxyláz (TPH1 a TPH2, což jsou enzymy limitující rychlost syntézy serotoninu).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Serotonin hraje rozhodující roli při regulaci několika významných fyziologických procesů, včetně sekrece, motility, zánětu a čití v gastrointestinálním traktu, přičemž u pacientů s karcinoidovým syndromem je jeho sekrece nadměrná. Inhibicí periferní TPH1 snižuje telotristat tvorbu serotoninu a tím mírní příznaky spojené s karcinoidovým syndromem. Farmakodynamické účinky Ve studiích fáze 1 vedlo podávání ethyl-telotristátu zdravým subjektům (dávkovací rozmezí: 100 mg jednou denně až 500 mg třikrát denně) v porovnání s placebem ke statisticky významným snížením výchozích hodnot celkového serotoninu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctové (u5-HIAA) v moči za 24 hodin. U pacientů s karcinoidovým syndromem vedl telotristat ke snížením u5-HIAA (viz tabulka 3 týkající se studie TELESTAR a informací o studii TELECAST). V obou studiích fáze 3 bylo statisticky významné snížení u5-HIAA v porovnání s placebem pozorováno u ethyl-telotristátu v dávce 250 mg třikrát denně. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost telotristatu při léčbě karcinoidového syndromu u pacientů s metastazujícími neuroendokrinními nádory léčených SSA byla stanovena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované, multicentrické studii fáze 3 u dospělých pacientů, která zahrnovala 36týdenní prodloužení, během něhož byli všichni pacienti léčeni telotristatem v open-label režimu (studie TELESTAR). Celkem 135 pacientů bylo hodnoceno s ohledem na účinnost. Průměrný věk byl 64 let (rozmezí 37 až 88 let), 52 % byli muži a 90 % byli běloši. Všichni pacienti měli dobře diferencované metastazující neuroendokrinní nádory a karcinoidový syndrom. Byli léčení SSA a měli ≥4 BM denně. Studie zahrnovala 12týdenní období dvojitě zaslepené léčby (double-blind treatment, DBT), kdy pacienti zpočátku dostávali placebo (n=45), ethyl-telotristát 250 mg (n=45) nebo vyšší dávku (ethyl-telotristát 500 mg; n=45) třikrát denně. Během studie bylo pacientům povoleno použití záchranného léčivého přípravku (krátkodobě působící SSA) a protiprůjmové léky k symptomatické úlevě, nicméně bylo požadováno, aby v průběhu DBT byli na stabilní dávce dlouhodobě působícího SSA. Přípravek Xermelo se užíval v době 15 minut před jídlem nebo do 1 hodiny po jídle. Tabulka 2: odpověď měřená defekací (studie TELESTAR) Parametr Placebo ethyl-telotristát 250 mg 3x denně Výchozí počet defekací/den Počet pacientů 45 45 Výchozí průměr (SD) 5,2 (1,35) 6,1 (2,07) Primární cílový parametr: změna počtu defekací/den v průměru za 12 týdnů Počet pacientů 45 45 Průměrná změna za 12 týdnů: průměr (SD) ˗0,6 (0,83) ˗1,4 (1,37) ANCOVA a Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců --- -0,6 97,5% CL pro rozdíl --- -1,16; -0,06 Hodnota p --- 0,01 Procento pacientů s trvalou odpovědí b Počet pacientů 45 45 Respondéři, n (%) 9 (20,0) 20 (44,4) c CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka. Analýza kovariance zahrnující stratifikaci podle léčebné skupiny a 5-HIAA v moči při randomizaci jako fixní efekt, a výchozí počet defekací jako fixní kovariát. Definováno jako podíl respondérů s ≥30% snížením denního počtu defekací po ≥50 % doby DBT. p=0,01 Tam, kde je pozorován plný účinek telotristatu (během posledních 6 týdnů DBT), byl podíl respondérů s nejméně 30% snížením počtu defekací 51 % (23/45) ve skupině léčené 250 mg v porovnání s 22 % (10/45) ve skupině léčené placebem (post-hoc analýza). Ve 12týdenním období DBT studie bylo průměrné týdenní snížení četnosti defekací při léčbě telotristatem pozorováno již po 3 týdnech, přičemž k největšímu snížení v porovnání s placebem došlo během posledních 6 týdnů DBT období (viz obrázek 1). Obrázek 1 – Průměrná změna počtu defekací oproti výchozí hodnotě podle týdne trvání studie v průběhu DBT, populace intent-to-treat Podíly pacientů hlásících snížení četnosti defekací za den oproti výchozím hodnotám (průměr za 12 týdnů) byly: Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1 defekaci denně: 66,7 % (ethyl-telotristát 250 mg) a 31,1 % (placebo); Pacienti s průměrným snížením nejméně o 1,5 defekace denně: 46,7 % (ethyl-telotristát 250 mg) a 20,0 % (placebo); Pacienti s průměrným snížením nejméně o 2 defekace denně: 33,3 % (ethyl-telotristát 250 mg) a 4,4 % (placebo). Tabulka 3: výchozí hodnoty vylučování u5-HIAA a hodnoty ve 12. týdnu (studie TELESTAR) Parametr Placebo Ethyl-telotristát250 mg 3x denně Výchozí hodnota vylučování u5-HIAA (mg/24 hodin) Počet pacientů 44 42 Výchozí průměr a (SD) 81,0 (161,01) 92,6 (114,90) Procento změny výchozích hodnot exkrece u5-HIAA (mg/24 hodin) po 12 týdnech Počet pacientů 28 32 Procento změny po 12 týdnech: průměr (SD) 14,4 (57,80) -42,3 (41,96) Odhad rozdílu v léčbě(95% CL) b --- -53,4 c (-69,32; -38,79) CL=konfidenční limit; SD=standardní odchylka; u5-HIAA = kyselina 5-hydroxyindoloctová v moči. Výchozí údaje pro všechny pacienty na začátku sledování Statistické testy použily blokovaný dvouvýběrový Wilcoxonův test (Van Elterenův test) stratifikovaný podle stratifikace u5-HIAA při randomizaci. Hodnoty CL byly založeny na Hodges-Lehmannově odhadu k mediánu párovanému rozdílu. p<0,001 Mezi léčebnými skupinami nebyl v cílových parametrech zrudnutí a bolesti břicha žádný významný rozdíl. Post-hoc analýza prokázala, že průměrný denní počet injekcí krátkodobě působících SSA použitých jako záchranná léčba v průběhu 12týdenního DBT období byl 0,3 ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg a 0,7 ve skupině léčené placebem. Byla provedena předem specifikovaná podstudie spočívající ve výstupním rozhovoru s pacienty, která u 35 pacientů hodnotila relevanci a klinický smysl zlepšení příznaků. Otázky byly kladeny účastníkům zaslepené studie s cílem dále charakterizovat stupeň změny zaznamenané v průběhu studie. 12 pacientů bylo „velmi spokojeno“, přičemž všichni užívali telotristat. Podíly pacientů, kteří byli „velmi spokojeni“, byly 0/9 (0 %) u placeba, 5/9 (56 %) u ethyl-telotristátu 250 mg třikrát denně a 7/15 (47 %) u vyšší dávky ethyl-telotristátu. Celkem 18 pacientů (13,2 %) předčasně ukončilo účast ve studii během DBT období, z toho 7 pacientů bylo ze skupiny léčené placebem, 3 ze skupiny léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg a 8 ze skupiny léčené vyšší dávkou. Na konci 12týdenního DBT období vstoupilo 115 pacientů (85,2 %) do 36týdenní open-label prodloužené fáze, kdy všichni pacienti byli titrováni na vyšší dávku ethyl-telotristátu (500 mg) třikrát denně. Ve studii fáze 3 s podobným uspořádáním (TELECAST) bylo celkem 76 pacientů hodnoceno na účinnost. Průměrný věk byl 63 let (rozmezí 35 až 84 let), 55 % byli muži a 97 % byli běloši. Všichni pacienti měli dobře diferencovaný metastazující neuroendokrinní nádor s karcinoidovým syndromem. Většina pacientů (92,1 %) měla méně než 4 defekace za den a všichni s výjimkou 9 byli léčeni SSA. Primární cílovým parametrem hodnocení bylo procento změny výchozích hodnot u5-HIAA za 12 týdnů. Průměrná výchozí hodnota vylučování u5-HIAA byla 69,1 mg/24 hodin ve skupině léčené 250 mg (n=17) a 84,8 mg/24 hodin ve skupině léčené placebem (n=22). Procento změny výchozích hodnot vylučování u5-HIAA po 12 týdnech bylo +97,7 % ve skupině léčené placebem versus -33,2 % ve skupině léčené 250 mg. Průměrná výchozí hodnota počtu defekací za den byla 2,2 ve skupině léčené placebem (n=25) a 2,5 ve skupině léčené 250 mg (n=25). Změna výchozích hodnoty počtu defekací za den po 12 týdnech byla v průměru +0,1 ve skupině léčené placebem a -0,5 ve skupině léčené 250 mg. U ethyl-telotristátu v dávce 250 mg bylo prokázáno, že konzistence stolice měřená pomocí bristolské škály typů stolice se v porovnání s placebem zlepšila. Ve skupině léčené ethyl-telotristátem v dávce 250 mg mělo přetrvávající odpověď (definovanou v tabulce 2) 40 % pacientů (10/25) v porovnání s 0 % ve skupině léčené placebem (0/26) (p=0,001). Dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost telotristatu byla hodnocena v nepivotní (nerandomizované), multicentrické, otevřené, dlouhodobě prodloužené studii fáze 3. Pacienti, kteří se zúčastnili kterékoli studie fáze 2 nebo 3 pro přípravek Xermelo týkající se karcinoidového syndromu mohli vstoupit do studie při stejné dávce a režimu, jaký byl určen v jejich původní studii, po dobu léčby nejméně 84 týdnů. Nebyly identifikovány žádné nové významné bezpečnostní signály. Sekundárním cílem této studie bylo vyhodnotit změny v kvalitě života pacientů (QOL) do 84. týdne léčby. QOL byla v průběhu studie obecně stabilní. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xermelo u všech podskupin pediatrické populace při léčbě karcinoidového syndromu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).