XOFLUZA 10MG Granule v sáčku

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: J05AX25. Mechanismus účinku Baloxavir marboxil je proléčivo, které se hydrolyzuje na baloxavir, léčivou látku působící proti chřipce. Baloxavir působí na cap-dependentní endonukleázu (CEN), enzym specifický pro viry chřipky v kyselé polymerázové (PA) podjednotce virového RNA polymerázového komplexu, a tím inhibuje transkripci genomů virů chřipky s výslednou inhibicí replikace virů chřipky. Účinek in vitro Hodnota 50% inhibiční koncentrace (IC50) baloxaviru v testu inhibice enzymu byla 1,4 až 3,1 nmol/l pro viry chřipky A a 4,5 až 8,9 nmol/l pro viry chřipky B. V testu kultivace buněk MDCK byl medián 50% účinné koncentrace (EC50) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmezí: 0,20–1,85 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H1N1; 0,83 nmol/l (n = 33; rozmezí: 0,35–2,63 nmol/l) pro kmeny podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmezí: 2,67–14,23 nmol/l) pro kmeny typu B. Hodnoty 90% účinné koncentrace (EC90) baloxaviru v testu redukce titru virů na buněčné linii MDCK se pohybovaly v rozmezí 0,46 až 0,98 nmol/l pro viry podtypů A/H1N1 a A/H3N2; 0,80 až 3,16 nmol/l pro viry ptačího subtypu A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pro viry typu B. Rezistence Viry nesoucí mutace PA/I38T/F/M/N/S nebo mutaci PA/T20K vyselektované in vitro nebo v klinických studiích vykazují sníženou citlivost na baloxavir. Mutace PA/I38T/F/M/N/S vedly ke zvýšení hodnot EC50 v rozmezí od 11násobku do 57násobku pro viry chřipky A a 2násobku až 8násobku pro viry chřipky B. Mutace PA/T20K vedla k 7násobnému zvýšení hodnoty EC50 pro virus chřipky B. Ve čtyřech studiích fáze 3 léčby nekomplikované chřipky a ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí nebyla ve výchozích izolátech zjištěna žádná rezistence na baloxavir. Ve dvou studiích u dospělých a dospívajících léčených baloxavirem marboxilem byly zjištěny mutace PA/I38T/M/N související s léčbou u 36 ze 370 (9,7 %) a u 15 z 290 (5,2 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem, ale nebyly zjištěny u žádných pacientů užívajících placebo. Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku od 1 roku do < 12 let (Ministone-2 (CP40563)) byly u 11 z 57 (19,3 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T/M/S související s léčbou. Ve studii fáze 3 s pediatrickými pacienty ve věku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) byly u 2 z 13 (15,4 %) pacientů s chřipkou v léčebné skupině s baloxavirem marboxilem zjištěny mutace PA/I38T a PA/T20K. Ve studii fáze 3 postexpoziční profylaxe (Blockstone (1719T0834)) byly mutace PA/I38T/M zjištěny u 10 ze 374 (2,7 %) pacientů léčených baloxavirem marboxilem. U pacientů užívajících placebo nebyly substituce PA/I38 zjištěny; výjimkou byli 2 pacienti, kteří dostali baloxavir marboxil jako záchrannou medikaci. Ve studii fáze 3b přenosu chřipky v domácím prostředí byly mutace PA/I38M/N/T, vzniklé během léčby, zjištěny u 15 z 208 indexových pacientů infikovaných chřipkou (7,2 %) ve skupině s baloxavirem marboxilem. Baloxavir je účinný in vitro proti virům chřipky, které jsou považovány za rezistentní k inhibitorům neuraminidázy včetně kmenů s následujícími mutacemi: H274Y v A/H1N1, E119V a R292K v A/H3N2, R152K a D198E ve viru typu B, H274Y v A/H5N1, R292K v A/H7N9. Klinická hodnocení Léčba nekomplikované chřipky Dospělí a dospívající pacienti Studie Capstone 1 (1601T0831) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná v Japonsku a USA, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u zdravých dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let až ≤ 64 let) s nekomplikovanou chřipkou. Pacienti byli randomizováni do skupiny s baloxavirem marboxilem (pacienti s tělesnou hmotností 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 kg dostali 80 mg), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů (pouze pacienti ve věku ≥ 20 let) nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků. Celkem 1 436 pacientů (z toho 118 ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let) bylo do studie zařazeno ve chřipkové sezóně 2016–2017 na severní polokouli. Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1 %), po kterém následoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTAS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 4). Tabulka 4. Studie Capstone 1: doba do zmírnění příznaků (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI* Doba do zmírnění příznaků (medián [hodiny]) Baloxavir marboxil 40/80 mg(95% CI)n = 455 Placebo(95% CI)n = 230 Rozdíl mezi baloxavirem marboxilem a placebem(95% CI) Hodnota p 53,7(49,5; 58,5) 80,2(72,6; 87,1) -26,5(-35,8; -17,8) < 0,0001 CI – interval spolehlivosti *Infikovaná populace s léčebným záměrem (Intention-to-treat Infected; ITTI) byla složena z pacientů, kteří obdrželi studovaný léčivý přípravek s potvrzenou diagnózou chřipky. Potvrzení chřipky bylo založeno na výsledcích RT-PCR v den 1. Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTAS (53,5 hodiny vs. 53,8 hodiny). Medián (95% CI) TTAS byl 49,3 (44,0; 53,1) a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 66,2 (54,4; 74,7) a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba. Medián doby do odeznění horečky u pacientů léčených baloxavirem marboxilem byl 24,5 hodiny (95% CI: 22,6; 26,6) ve srovnání se 42,0 hodinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacientů, kteří dostali placebo. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v trvání horečky mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem. Studie Capstone 2 (1602T0832) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet ve srovnání s placebem a s oseltamivirem u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku ≥ 12 let) s nekomplikovanou chřipkou, kteří měli alespoň jeden faktor hostitele predisponující k rozvoji komplikací. Pacienti byli randomizováni do skupiny s jednorázovou perorální dávkou baloxaviru marboxilu (podle tělesné hmotnosti jako ve studii Capstone 1), s oseltamivirem 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů nebo s placebem. Dávka byla podána do 48 hodin od prvního výskytu příznaků. Z celkem 2 184 pacientů 59 bylo ve věku ≥ 12 let až ≤ 17 let, 446 bylo ve věku ≥ 65 let až ≤ 74 let, 142 bylo ve věku ≥ 75 let až ≤ 84 let a 14 bylo ve věku ≥ 85 let. Převládajícími kmeny viru chřipky ve studii byly podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a typ B (38,3 % až 43,5 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do zmírnění příznaků chřipky (kašel, bolest v hrdle, bolest hlavy, nazální kongesce, horečka nebo zimnice, bolest svalů nebo kloubů a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Studie prokázala statisticky významné zkrácení TTIS pro baloxavir marboxil ve srovnání s placebem (tabulka 5). Tabulka 5. Studie Capstone 2: doba do zmírnění příznaků chřipky (baloxavir marboxil vs. placebo), populace ITTI Doba do zmírnění příznaků chřipky (medián [hodiny]) Baloxavir marboxil 40/80 mg(95% CI)n = 385 Placebo(95% CI)n = 385 Rozdíl mezi baloxavirem marboxilem a placebem(95% CI) Hodnota p 73,2(67,2; 85,1) 102,3(92,7; 113,1) -29,1(-42,8; -14,6) < 0,0001 Srovnání skupiny s baloxavirem marboxilem a skupiny s oseltamivirem neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl v TTIS (73,2 hodiny vs. 81,0 hodin). Medián (95% CI) TTIS byl 68,6 (62,4; 78,8) a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 0 až ≤ 24 hodin a 79,4 (67,9; 96,3) a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny u pacientů symptomatických po dobu > 24 až ≤ 48 hodin u baloxaviru marboxilu, resp. placeba. U pacientů infikovaných virem typu A/H3 byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem, ale ne ve srovnání se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). V podskupině pacientů infikovaných virem typu B byl medián TTIS kratší ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem i se skupinou s oseltamivirem (viz tabulka 6). Tabulka 6. Doba do zmírnění příznaků v závislosti na podtypu viru chřipky, populace ITTI Doba do zmírnění příznaků (hodiny) Medián (95% CI) Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir 75,4 100,4 68,2 A/H3 (62,4; 91,6) (88,4; 113,4) (53,9; 81,0) n = 180 n = 185 n = 190 74,6 100,6 101,6 B (67,4; 90,2) (82,8; 115,8) (90,5; 114,9) n = 166 n = 167 n = 148 Medián doby do odeznění horečky byl 30,8 hodiny (95% CI: 28,2; 35,4) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 50,7 hodiny (95% CI: 44,6; 58,8) ve skupině s placebem. Mezi skupinou s baloxavirem marboxilem a skupinou s oseltamivirem nebyly zjištěny žádné jednoznačné rozdíly. Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, sinusitida, středoušní otitida, bronchitida a/nebo pneumonie) byla 2,8 % (11/388 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s 10,4 % (40/386 pacientů) ve skupině s placebem. Hlavním důvodem nižší celkové incidence komplikací chřipky ve skupině s baloxavirem marboxilem ve srovnání s placebem byla nižší incidence bronchitidy (1,8 % vs. 6,0 %) a sinusitidy (0,3 % vs. 2,1 %). Pediatričtí pacienti (ve věku od 1 roku do < 12 let) Ministone-2 (CP40563) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, aktivně kontrolovaná studie hodnotící bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s oseltamivirem u jinak zdravých pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do < 12 let) s příznaky podobnými chřipce. Celkem 173 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k jednorázové perorální dávce baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti (2 mg/kg pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg nebo 40 mg pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) nebo k oseltamiviru (dávka v závislosti na tělesné hmotnosti) po dobu 5 dnů. Pacienti mohli podle potřeby dostávat paracetamol. Do studie byli zařazeni pacienti s faktory hostitele predisponujícími k rozvoji komplikací (14 % (25/173)). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílovým parametrem bylo srovnání bezpečnosti jednorázové dávky baloxaviru marboxilu s 5denním podáváním oseltamiviru dvakrát denně. Sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti baloxaviru marboxilu s oseltamivirem na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění známek a příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky byla srovnatelná mezi skupinou s baloxavirem marboxilem (medián 138,1 hodiny [95% CI: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirem (medián 150 hodin [95% CI: 115,0; 165,7]) (viz tabulka 7). Tabulka 7. Doba do zmírnění známek a příznaků chřipky, populace ITTI Doba do zmírnění příznaků (medián [hodiny]) Baloxavir marboxil(95% CI)n = 80 Oseltamivir(95% CI)n = 43 138,1(116,6; 163,2) 150,0(115,0; 165,7) Medián doby trvání horečky u skupiny s baloxavirem marboxilem (41,2 hodiny [95% CI: 24,5; 45,7]) byl srovnatelný se skupinou s oseltamivirem (46,8 hodiny [95% CI: 30,0; 53,5]). Celková incidence komplikací chřipky (úmrtí, hospitalizace, pneumonie, bronchitida, sinusitida, středoušní zánět, encefalitida/encefalopatie, febrilní křeče, myozitida) byla 7,4 % (6/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 7 % (3/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Incidence středoušního zánětu byla 3,7 % (3/81 pacientů) ve skupině s baloxavirem marboxilem a 4,7 % (2/43 pacientů) ve skupině s oseltamivirem. Sinusitida, pneumonie a bronchitida se vyskytly vždy u jednoho pacienta ve skupině s baloxavirem marboxilem a febrilní křeče u jednoho pacienta ve skupině s oseltamivirem. Pediatričtí pacienti (ve věku < 1 rok) Ministone-1 (CP40559) byla multicentrická, jednoramenná, otevřená studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a účinnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu u pediatrických pacientů (ve věku < 1 rok) s příznaky podobnými chřipce. Nejmladší zařazený pacient byl ve věku 3 týdnů. Účinnost u pacientů ve věku < 1 rok byla extrapolována na základě srovnání expozice u dospělých a starších dětí. Celkem 48 pacientů dostalo jednorázovou perorální dávku baloxaviru marboxilu v závislosti na tělesné hmotnosti a věku (2 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 3 měsíce (n = 39), 1 mg/kg pro pacienty ve věku ≥ 4 týdny až < 3 měsíce (n = 8) a 1 mg/kg pro pacienty ve věku < 4 týdny (n = 1)). Převládajícím kmenem viru chřipky ve studii byl podtyp A/H3. Primárním cílem bylo zhodnotit bezpečnost a farmakokinetiku jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu. Sekundárním cílem bylo zhodnotit účinnost baloxaviru marboxilu na základě cílových parametrů účinnosti včetně doby do zmírnění příznaků chřipky (kašel a nazální příznaky, doba do normalizace zdravotního stavu a aktivita a trvání horečky). Nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály. Postexpoziční profylaxe chřipky Blockstone (1719T0834) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3 prováděná u 749 subjektů v Japonsku, hodnotící účinnost a bezpečnost jednorázové perorální dávky baloxaviru marboxilu ve formě tablet nebo jednorázové dávky baloxaviru marboxilu ve formě granulí pro perorální suspenzi ve srovnání s placebem v postexpoziční profylaxi chřipky. Subjekty byly osoby žijící v domácnosti v kontaktu s indexovými pacienty infikovanými virem chřipky. Celkem 607 subjektů ve věku ≥ 12 let a 142 subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let dostalo buď baloxavir marboxil dávkovaný v závislosti na tělesné hmotnosti jako v léčebných studiích, nebo placebo. Většina subjektů (73,0 %) byla zařazena během 24 hodin od nástupu příznaků ve skupině s indexovými pacienty. U indexových pacientů převládaly kmeny viru chřipky podtypu A/H3 (48,6 %) a A/H1N1pdm (47,5 %), po kterých následoval virus chřipky typu B (0,7 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl subjektů v domácnosti, které byly infikovány virem chřipky a měly horečku a nejméně jeden respirační příznak v době ode dne 1 do dne 10. Ve skupině s baloxavirem marboxilem došlo ke statisticky významnému snížení podílu subjektů s laboratorním průkazem klinického obrazu chřipky z 13,6 % ve skupině s placebem na 1,9 % ve skupině s baloxavirem marboxilem (viz tabulka 8). Tabulka 8. Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (baloxavir vs. placebo) Podíl subjektů s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%) v populaci mITT* Baloxavir marboxil(95% CI) Placebo(95% CI) Upravený poměr rizik(95% CI) Hodnota p n = 374 n = 375 1,9 13,6 0,14 < 0,0001 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30) Podíl subjektů ve věku ≥ 12 let s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%) n = 303 n = 304 1,3 13,2 0,10 < 0,0001 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28) Podíl subjektů ve věku od 1 roku do < 12 let s virem chřipky, horečkou a nejméně jedním respiračním příznakem (%) n = 71 n = 71 4,2 15,5 0,27 0,0339 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90) *Populace s modifikovaným léčebným záměrem (modified intention-to-treat; mITT) zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostávaly studovaný léčivý přípravek a měly k dispozici údaje o účinnosti po výchozím stavu mezi členy domácnosti indexových pacientů infikovaných virem chřipky. Populace mITT byla analyzována jako randomizovaná.