XULTOPHY 100U/ML+3,6MG/ML Injekční roztok Předplněné pero

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční aplikaci. ATC kód: A10AE56. Mechanismus účinku Přípravek Xultophy je kombinovaný přípravek obsahující inzulin-degludek a liraglutid, jež mají komplementární mechanismus účinku zlepšující kompenzaci hladiny glukózy v krvi. Inzulin-degludek je bazální inzulin tvořící po subkutánní injekci rozpustné multihexamery vedoucí ke vzniku depotního úložiště, ze kterého se inzulin-degludek postupně a pomalu absorbuje do krevního oběhu, což vede k rovnoměrnému a stabilnímu účinku inzulin-degludek na snížení hladiny glukózy s nízkou mezidenní variabilitou účinku inzulinu. Inzulin-degludek se specificky váže na humánní inzulinový receptor a má stejné farmakologické účinky jako humánní inzulin. Účinek inzulin-degludeku na snížení hladiny glukózy v krvi je způsoben usnadněným vychytáváním glukózy, které následuje po navázání inzulinu na receptory svalových a tukových buněk, a současnou inhibicí výdeje glukózy z jater. Liraglutid je analog GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) s 97 % sekvenční homologií s lidským GLP-1, který se váže na receptor GLP-1 (GLP-1R) a aktivuje jej. Po subkutánním podání je protrahovaný profil účinku založen na třech mechanismech: na shlukování, které má za následek pomalou absorpci, na vazbě na albumin a na vyšší enzymatické stabilitě vůči enzymům dipeptidylpeptidáze IV (DPP-IV) a neutrální endopeptidáze (NEP), což vede k delšímu plazmatickému poločasu. Účinek liraglutidu je zprostředkován přes specifickou interakci s receptory GLP-1 a zlepšuje kompenzaci hladiny glukózy v krvi snížením hladiny glukózy v krvi nalačno i postprandiálně. Liraglutid stimuluje sekreci inzulinu a snižuje nepřiměřeně vysokou sekreci glukagonu v závislosti na koncentraci glukózy. Když je tedy koncentrace glukózy v krvi vysoká, je stimulována sekrece inzulinu a sekrece glukagonu je inhibována. A naopak, při hypoglykemii liraglutid snižuje sekreci inzulinu a nesnižuje sekreci glukagonu. Mechanismus snižování koncentrace glukózy v krvi zahrnuje rovněž mírné zpomalení vyprazdňování žaludku. Liraglutid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku mechanismem, který zahrnuje snížení hladu a snížení příjmu energie. GLP-1 je fyziologický regulátor chuti k jídlu a příjmu potravy, ale přesný mechanismus účinku není zcela jasný. Ve studiích na zvířatech vedla periferní aplikace liraglutidu k vychytávání ve specifických oblastech mozku zapojených do regulace chuti k jídlu, kde liraglutid prostřednictvím specifické aktivace GLP-1R zvyšoval klíčové signály sytosti a snižoval klíčové signály hladu, čímž docházelo ke snižování tělesné hmotnosti. Receptory GLP-1 jsou také přítomny v určitých oblastech srdce, cév, imunitního systému a ledvin. Na myších modelech aterosklerózy liraglutid zabraňoval progresi aortálního plaku a redukoval zánětlivou reakci v plaku. Kromě toho měl liraglutid přínosný účinek na lipidy v plazmě. Liraglutid neredukoval velikost plaku u již vzniklých plaků. Farmakodynamické účinky Přípravek Xultophy má stabilní farmakodynamický profil s trváním účinku odrážejícím kombinaci jednotlivých profilů účinku inzulinu-degludek a liraglutidu, což umožňuje podávání přípravku Xultophy jednou denně v kteroukoli denní dobu s jídlem či bez něj. Přípravek Xultophy zlepšuje kompenzaci hladiny glukózy prostřednictvím trvalého snižování plazmatických hladin glukózy nalačno a postprandiálních hladin glukózy po všech jídlech. Redukce postprandiální glukózy byla potvrzena v dílčí studii 4hodinovým testem se standardizovaným jídlem u pacientů, u nichž užívání metforminu samotného nebo v kombinaci s pioglitazonem nevedlo k dostatečné kompenzaci hladiny glukózy v krvi. Přípravek Xultophy snižoval výkyvy hladiny postprandiální plazmatické glukózy (v průměru přes 4 hodiny) významněji než inzulin-degludek. Výsledky přípravku Xultophy a liraglutidu byly podobné. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost přípravku Xultophy byly hodnoceny v sedmi randomizovaných, kontrolovaných klinických studiích fáze 3 s paralelními skupinami u různých populací subjektů s diabetem mellitem 2. typu, definovanými předchozí antidiabetickou léčbou. Léčba komparátory zahrnovala bazální inzulin, léčbu agonisty receptoru GLP-1 placebo a režim bazál-bolus. Studie trvaly 26 týdnů a počet randomizovaných pacientů léčených přípravkem Xultophy byl mezi 199 a 833. Jedna ze studií byla dále prodloužena na 52 týdnů. Ve všech studiích byla počáteční dávka podávána dle schválené dokumentace a pro Xultophy byl použit titrační režim dvakrát týdně (viz tabulka 2). Stejný titrační algoritmus byl aplikován pro srovnávané bazální inzuliny. V šesti studiích prokázal přípravek Xultophy dle zjištěného glykovaného hemoglobinu A 1c (HbA 1c ) klinické a statisticky významné zlepšení glykemické kontroly oproti komparátorům, zatímco jedna studie prokázala podobné snížení HbA 1c , v obou léčebných větvích. Tabulka 2 Titrace přípravku Xultophy Hladina glukózy v plazmě před snídaní* Úprava dávky (dvakrát týdně) mmol/l mg/dl Xultophy (dávkovací jednotky) < 4,0 < 72 -2 4,0-5,0 72-90 0 > 5,0 > 90 +2 *Hladina glukózy měřená pacientem. V klinické studii hodnotící Xultophy jako přídatnou léčbu k derivátům sulfonylurey byla cílová hodnota 4,0-6,0 mmol/l Kontrola glykemie Přídatná léčba k perorálním přípravkům snižujícím hladinu glukózy Přidání přípravku Xultophy k samotnému metforminu nebo v kombinaci s pioglitazonem vedlo v 26týdenní randomizované, kontrolované otevřené studii u 60,4 % pacientů léčených přípravkem Xultophy po 26 týdnech léčby k dosažení cílové hodnoty HbA 1c < 7 % bez potvrzených hypoglykemických epizod. Tento poměr byl výrazně vyšší, než jaký byl pozorován u inzulin- degludeku (40,9 %; odds ratio 2,28; p< 0,0001), a podobný jako u liraglutidu (57,7 %; odds ratio 1,13; p=0,3184). Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 1 a v tabulce 3. Četnosti potvrzených hypoglykemií byly nižší u přípravku Xultophy než u inzulin-degludeku bez ohledu na kompenzaci hladiny glukózy, viz obrázek 1. Četnost výskytu závažných hypoglykemických příhod, definovaných jako příhoda vyžadující pomoc další osoby, na pacientorok léčby (v procentech pacientů) byla 0,01 (2 pacienti z 825) pro přípravek Xultophy, 0,01 (2 pacienti ze 412) pro inzulin- degludek a 0,00 (0 pacientů ze 412) pro liraglutid. Četnost výskytu nočních hypoglykemických příhod byla u přípravku Xultophy podobná jako při léčbě inzulin-degludekem. Pacienti léčení přípravkem Xultophy celkově pociťovali méně gastrointestinálních nežádoucích účinků než pacienti léčení liraglutidem. Může to být způsobeno pomalejším nárůstem dávky liraglutidové složky během zahájení léčby přípravkem Xultophy oproti léčbě samotným liraglutidem. HbA1c (%) Četnost hypoglykemií (příhody dle REP) Účinnost a bezpečnost přípravku Xultophy přetrvávaly po dobu až 52 týdnů léčby. Snížení HbA 1c oproti výchozí hodnotě bylo u přípravku Xultophy v 52. týdnu 1,84 % s odhadovaným léčebným rozdílem -0,65 % v porovnání s liraglutidem (p< 0,0001) a -0,46% v porovnání s inzulin-degludekem (p< 0,0001). Tělesná hmotnost byla snížena o 0,4 kg s odhadovaným léčebným rozdílem mezi Xultophy a inzulin-degludekem -2,80 kg (p< 0,0001). Výskyt potvrzených hypoglykemických příhod setrval na počtu 1,8 příhody na pacientorok léčby při zachování významného snížení celkového rizika potvrzených hypoglykemií v porovnání s inzulin-degludekem. IDegLira IDeg LiraDoba od randomizace (týden) IDegLira poz. čet. IDegLiraIDegIDeg poz. čet.HbA1c (%) na konci léčbyKřivky jsou průměrné četnosti hypoglykemií z negativního binominálního modelu s unikátnímitrajektoriemi léčby a symboly jsou pozorované četnosti hypoglykemie versus průměrné hodnoty HbA1c podle kvartilů. IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulin-degludek, Lira = liraglutid, poz. čet. = pozorovaná četnost, REP = na jednoho pacienta a rok léčby Obrázek 1 Průměrný HbA 1c (%) v závislosti na týdnech léčby (vlevo) a četnost potvrzených hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby versus průměrný HbA 1c (%) (vpravo) u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem v monoterapii nebo v kombinaci s pioglitazonem Xultophy jako přídatná léčba k derivátům sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem byly studovány v 26týdenní randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii. Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 2 a v tabulce 3. IDegLira Placebo HbA1c (%) Doba od randomizace (týden) IDegLira = Xultophy Obrázek 2 Průměrný HbA 1c (%) v závislosti na týdnech léčby u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem Četnost závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby (vyjádřeno v procentech pacientů) byla 0,02 (2 pacienti z 288) u přípravku Xultophy a 0,00 (0 pacientů ze 146) u placeba. Tabulka 3 Výsledky v týdnu 26 – přidání k perorálním antidiabetikům Přidání k metforminu ± pioglitazonu Přidání k derivátůmsulfonylurey ± metforminu Xultophy Inzulin-degludek Liraglutid Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 HbA 1c (%) Výchozí hodnota→konec studie 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl -1,91 -1,44-0,47 AB [-0,58; -0,36] -1,28-0,64 AB [-0,75; -0,53] -1,45 -0,46-1,02 AB [-1,18; -0,87] Pacienti (%) dosahující HbA 1c < 7 % Všichni pacienti 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8 Odhadované odds ratio 2,38 B [1,78; 3,18] 3,26 B [2,45; 4,33] 11,95 B [7,22; 19,77] Pacienti (%) dosahující HbA 1c ≤ 6,5 % Všichni pacienti 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3 Odhadované odds ratio 2,82 B [2,17; 3,67] 3,98 B [3,05; 5,18] 16,36 B [9,05; 29,56] Četnost potvrzených hypoglykemií* na jednoho pacienta a rok léčby (procento pacientů)Odhadovaný poměr 1,80(31,9 %) 2,57 (38,6 %)0,68 AC [0,53; 0,87] 0,22 (6,8 %)7,61 B [5,17; 11,21] 3,52(41,7 %) 1,35 (17,1 %)3,74 B [2,28; 6,13] Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota→konec studie 87,2→86,7 87,4→89,0 87,4→84,4 87,2→87,7 89,3→88,3 Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl -0,5 1,6-2,22 AB [-2,64; -1,80] -3,02,44 B [2,02; 2,86] 0,5 -1,01,48 B [0,90; 2,06] Přidání k metforminu ± pioglitazonu Přidání k derivátůmsulfonylurey ± metforminu Xultophy Inzulin-degludek Liraglutid Xultophy Placebo FPG (mmol/l) Výchozí hodnota→konec studie 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl -3,62 -3,61-0,17 [-0,41; 0,07] -1,75-1,76 B [-2,0; -1,53] -2,60 -0,31-2,30 B [-2,72; -1,89] Dávka na konci studie Inzulin-degludek (jednotky) Liraglutid (mg) Odhadovaný rozdíl,dávka inzulin-degludeku 381,4 53--14,90 AB [-17,14; -12,66] –1,8 281,0 ––– Výchozí hodnota, hodnota na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95 % interval spolehlivosti je uveden v „[]“. *Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie (epizoda vyžadující pomoc další osoby) a/nebo lehká hypoglykemie (hladina glukózy v plazmě < 3,1 mmol/l bez ohledu na příznaky). A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor. B p< 0,0001 C p< 0,05 V otevřené klinické studii srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku Xultophy a inzulin-glarginu (100 jednotek/ml), v obou případech jako přídavná léčba k SGLT2i ± OAD, byl přípravek Xultophy superiorní vzhledem k inzulin-glarginu, když po 26 týdnech léčby snížil průměrnou hodnotu HbA 1c o 1,9 % (z 8,2 % na 6,3 %) v porovnání s 1,7 % inzulin-glarginu (z 8,4 % na 6,7 %), s odhadovaným léčebným rozdílem -0,36% [-0,50; -0,21]. V porovnání s výchozím stavem nedošlo u přípravku Xultophy ve výsledku ke změně tělesné hmotnosti oproti nárůstu průměrné tělesné hmotnosti o 2 kg u pacientů léčených inzulin-glarginem (odhadovaný léčebný rozdíl -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Procento pacientů pociťujících závažnou hypoglykemii či symptomatickou hypoglykemii potvrzenou hladinou glukózy v krvi bylo ve skupině s přípravkem Xultophy 12,9 % a 19,5 % ve skupině s inzulin-glarginem (odhadovaný léčebný poměr 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Průměrná denní dávka inzulinu na konci studie byla 36 jednotek u pacientů léčených přípravkem Xultophy a 54 jednotek u pacientů léčených inzulin-glarginem. Převedení z terapie agonisty receptoru GLP-1 Převedení z terapie agonisty receptoru GLP-1 na přípravek Xultophy bylo studováno v porovnání s nezměněnou léčbou agonisty receptoru GLP-1 (podávaných dle schválené dokumentace) ve 26týdenní randomizované otevřené studii u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných léčbou samotnými agonisty receptoru GLP-1 a metforminem (74,2 %) či IDegLira GLP-1 RA nezměněn HbA1c (%) v kombinaci s pioglitazonem (2,5 %), deriváty sulfonylurey (21,2 %) nebo oběma (2,1 %). Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 3 a v tabulce 4. Doba od randomizace (Týden) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptoru GLP -1 Obrázek 3 Průměrný HbA 1c (%) v závislosti na týdnech léčby u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných agonisty receptoru GLP-1 Četnost výskytu závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby (v procentech pacientů) byla 0,01 (1 pacient z 291) u přípravku Xultophy a 0,00 (0 pacientů ze 199) u agonistů receptoru GLP- 1. Tabulka 4 Výsledky v týdnu 26 – převedení z agonistů receptoru GLP-1 Převedení z agonisty receptoru GLP-1 Xultophy Agonista receptoru GLP-1 N 292 146 HbA 1c (%)Výchozí hodnota→konec studie Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl 7,8→6,4-1,3 7,7→7,4-0,3-0,94 AB [-1,11; -0,78] Pacienti (%) dosahující HbA 1c < 7 %Všichni pacientiOdhadované odds ratio 75,3 35,66,84 B [4,28; 10,94] Pacienti (%) dosahující HbA 1c ≤ 6,5 %Všichni pacientiOdhadované odds ratio 63,0 22,67,53 B [4,58; 12,38] Četnost potvrzených hypoglykemií*na jednoho pacienta a rok léčby (procento pacientů)Odhadovaný poměr 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%)25,36 B [10,63; 60,51] Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota→konec studie Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl 95,6→97,52,0 95,5→94,7-0,82,89 B [2,17; 3,62] FPG (mmol/l)Výchozí hodnota→konec studie Průměrná změnaOdhadovaný rozdíl 9,0→6,0-2,98 9,4→8,8-0,60-2,64 B [-3,03; -2,25] Dávka na konci studie Inzulin-degludek (jednotky) Liraglutid (mg)Odhadovaný rozdíl, dávka inzulin-degludeku 431,6 Dávka agonisty receptoru GLP-1 měla pokračovat beze změny oproti výchozí hodnotě Výchozí hodnota, hodnota na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95% interval spolehlivosti je uveden v „[]“. *Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie (epizoda vyžadující pomoc další osoby) a/nebo lehká hypoglykemie (hladina glukózy v plazmě < 3,1 mmol/l bez ohledu na příznaky). A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor. B p< 0,001 Převod z terapie bazálním inzulinem Převod pacientů z inzulin-glarginu (100 jednotek/ml) na přípravek Xultophy či intenzifikace léčby inzulin-glarginem u pacientů nedostatečně kontrolovaných léčbou inzulin-glarginem (20-50 jednotek) a metforminem byly studovány ve 26týdenní studii. Maximální povolená dávka ve studii byla u přípravku Xultophy 50 dávkovacích jednotek, zatímco u inzulin-glarginu maximální dávka neexistovala. 54,3 % pacientů léčených přípravkem Xultophy dosáhlo cílové hodnoty HbA1c< 7 % bez potvrzených hypoglykemických epizod oproti 29,4 % pacientů léčených inzulin-glarginem (odds ratio 3,24; p< 0,001). IDegLira IGlar Doba od randomizace (týden) HbA1c (%) Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 4 a v tabulce 5. IDegLira = Xultophy, IGlar = inzulin-glargin Obrázek 4 Průměrný HbA 1c (%) v závislosti na týdnech léčby u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných inzulin-glarginem Četnost závažných hypoglykemií na jednoho pacienta a rok léčby (vyjádřeno v procentech pacientů) byla 0,00 (0 pacientů z 278) u přípravku Xultophy a 0,01 (1 pacient z 279) u inzulin-glarginu. Četnost nočních hypoglykemických příhod byla významně nižší u léčby přípravkem Xultophy v porovnání s léčbou inzulin-glarginem (odhadovaný léčebný poměr 0,17; p< 0,001). V další studii byl sledován převod z bazálního inzulinu na Xultophy či inzulin-degludek. Tato studie trvala 26 týdnů a jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných bazálním inzulinem (20-40 jednotek) a metforminem samotným nebo v kombinaci s deriváty sulfonylurey/glinidy. Léčba bazálním inzulinem a deriváty sulfonylurey/glinidy byla při randomizaci ukončena. Maximální povolená dávka byla u přípravku Xultophy 50 dávkovacích jednotek a 50 jednotek u inzulin-degludeku. 48,7 % pacientů léčených přípravkem Xultophy dosáhlo cílové hodnoty HbA 1c < 7 % bez potvrzených hypoglykemických epizod. To byl významně vyšší poměr, než jaký byl pozorován u inzulin-degludeku (15,6 %; odds ratio 5,57; p< 0,0001). Nejdůležitější výsledky studie jsou uvedeny na obrázku 5 a v tabulce 5. HbA1c (%) IDegLira IDeg Doba od randomizace (týden) IDegLira = Xultophy, IDeg = inzulin-degludek Obrázek 5 Průměrný HbA 1c (%) v závislosti na týdnech léčby u pacientů s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzovaných bazálním inzulinem Četnost na jednoho pacienta a rok léčby (vyjádřeno v procentech pacientů) u závažných hypoglykemií byla 0,01 (1 pacient ze 199) u přípravku Xultophy a 0,00 (0 pacientů ze 199) u inzulin-degludeku. Četnost nočních hypoglykemických příhod byla u léčby přípravkem Xultophy a inzulin-degludekem podobná. Tabulka 5 Výsledky v týdnu 26 – převedení z bazálního inzulinu Převedení z inzulin-glarginu Převedení z bazálního inzulinu (NPH, (100 jednotek/ml) inzulin-detemir, inzulin-glargin) Xultophy Inzulin-glargin, žádné Xultophy Inzulin-degludek, omezení dávky maximální dovolená dávka 50 jednotek N 278 279 199 199 HbA 1c (%) Výchozí hodnota→konec studie 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Průměrná změna -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 Odhadovaný rozdíl -0,59 AB [-0,74; -0,45] -1,05 AB [-1,25; -0,84] Pacienti (%) dosahující HbA 1c < 7 % 71,6 47,0 Všichni pacienti 3,45 B [2,36; 5,05] 60,3 23,1 Odhadované odds ratio 5,44 B [3,42; 8,66] Pacienti (%) dosahující HbA 1c ≤6,5 % 55,4 30,8 Všichni pacienti 3,29 B [2,27; 4,75] 45,2 13,1 Odhadované odds ratio 5,66 B [3,37; 9,51] Četnost potvrzených hypoglykemií* na jednoho pacienta a rok léčby (procento pacientů) Odhadovaný poměr 2,23 (28,4%) 5,05 (49,1%)0,43 AB [0,30; 0,61] 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%)0,66 [0,39; 1,13] Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota→konec studie 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Průměrná změna -1,4 1,8 -2,7 0,0 Odhadovaný rozdíl -3,20 AB [-3,77; -2,64] -2,51 B [-3,21; -1,82] FPG (mmol/l) Výchozí hodnota→konec studie 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 Průměrná změna -2,83 -2,77 -3,46 -2,58 Odhadovaný rozdíl -0,01 [-0,35; 0,33] -0,73 C [-1,19; -0,27] Dávka na konci studie 66D--25,47 B [-28,90; 22,05] Inzulin (jednotky) 41 45 45 Liraglutid (mg) 1,5 1,7 - Odhadovaný rozdíl, dávka -0,02 [-1,88; 1,84] bazálního inzulinu Výchozí hodnota, hodnoty na konci studie a změna hodnot jsou pozorovaným přeneseným posledním pozorováním. 95 % interval spolehlivosti je uveden v „[]“. *Potvrzené hypoglykemie definované jako závažná hypoglykemie (epizoda vyžadující pomoc další osoby) a/nebo lehká hypoglykemie (hladina glukózy v plazmě < 3,1 mmol/l bez ohledu na příznaky). A Cílové parametry s potvrzenou superioritou přípravku Xultophy versus komparátor. B p< 0,0001 C p< 0,05 D Průměrná dávka inzulin-glarginu před započetím studie byla 32 jednotek Léčba přípravkem Xultophy v porovnání s inzulinovým režimem bazál-bolus sestávajícím z bazálního inzulinu (inzulin-glargin 100 jednotek/ml) v kombinaci s bolusovým inzulinem (inzulin-aspart), která sledovala v 26týdenní studii pacienty s diabetem mellitem 2. typu nedostatečně kompenzované inzulin-glarginem a metforminem, prokázala podobné snížení HbA 1c v těchto dvou skupinách (střední hodnota se změnila z 8,2 % na 6,7 % u obou skupin ). V obou skupinách dosáhlo 66 %–67 % hodnoty HbA 1c < 7 %. Ve srovnání s výchozí hodnotou bylo u přípravku Xultophy průměrné snížení tělesné hmotnosti 0,9 kg a u pacientů v režimu bazál bolus bylo průměrné zvýšení hmotnosti 2,6 kg a odhadovaný léčebný rozdíl byl -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Procento pacientů majících závažnou hypoglykemii nebo symptomatickou hypoglykemii potvrzenou hladinou glukózy v krvi bylo ve skupině s přípravkem Xultophy 19,8 % a 52,6 % ve skupině s režimem bazál-bolus. Odhadované rate ratio bylo 0,11 [95% CI: 0,08-0,17]. Celková denní dávka inzulinu na konci studie byla 40 jednotek u pacientů léčených přípravkem Xultophy a 84 jednotek (52 jednotek bazálního inzulinu a 32 jednotek bolusového inzulinu) u pacientů léčených v režimu bazál-bolus. Kardiovaskulární bezpečnost S přípravkem Xultophy nebyly prováděny žádné kardiovaskulární studie. Liraglutid (Victoza) Studie LEADER (The Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) byla multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie. 9 340 pacientů bylo randomizováno buď do větve s liraglutidem (4 668 pacientů) nebo s placebem (4 672 pacientů), v obou případech jako doplňková léčba ke standardní terapii HbA 1c a kardiovaskulárních (CV) rizikových faktorů. Primární výsledky či stav vitality na konci studie byly k dispozici u 99,7 % účastníků studie randomizovaných do větve s liraglutidem a u 99,6 % ve větvi s placebem. Doba sledování byla minimálně 3,5 roku až do maximální doby trvání 5 let. Populace ve studii zahrnovala pacienty ve věku ≥ 65 let (n=4 329) a ≥ 75 let (n=836) a rovněž pacienty s lehkou (n=3 907), středně těžkou (n=1 934) či těžkou (n=224) poruchou funkce ledvin. Průměrný věk byl 64 let a průměrný BMI byl 32,5 kg/m 2 . Průměrná doba trvání diabetu byla 12,8 let. Primární cílový parametr byl čas od randomizace do prvního výskytu jakékoli závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE): úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda. Liraglutid byl lepší v prevenci MACE oproti placebu (obr. 6). poměr rizik (95% CI) Liraglutid N Placebo N FAS (%) 4668 (%) 4672 Primární cíl MACE Složky MACE: Úmrtí z kardiovaskulární příčiny Nefatální cévní mozková příhoda Nefatální infarkt myokardu Rozšířená MACE Dodatečné složky rozšířené MACE: Nestabilní angina pectoris (hospitalizace) Koronární revaskularizace Srdeční selhání (hospitalizace) Další sekundární cíle: Všechny příčiny úmrtí Úmrtí z jiných než kardiovaskulárních příčin FAS: full analysis set (analýza všech pacientů) CI: interval spolehlivosti MACE: závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda %: podíl subjektů s příhodou v procentech N: počet subjektů (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 Ve prospěch liraglutidu Ve prospěch placeba Obrázek 6: čárový graf - analýza jednotlivých typů kardiovaskulárních příhod – FAS populace U liraglutidu, jako doplňkové léčby ke standardní terapii, bylo pozorováno snížení HbA 1c oproti výchozí hodnotě do 36. měsíce oproti placebu (-1,16 % oproti -0,77 %; odhadovaný léčebný rozdíl [ETD] -0,40 % [-0,45; -0,34]). Inzulin-degludek (Tresiba) Studie DEVOTE byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie řízená událostmi se střední dobou trvání 2 roky, srovnávající kardiovaskulární bezpečnost inzulin-degludeku oproti inzulin- glarginu (100 jednotek/ml) u 7 637 pacientů s diabetem mellitem 2. typu s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod. Předmětem primární analýzy byl čas od randomizace do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární příčiny (MACE) sestávající z 3 složek definovaných jako úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu či nefatální cévní mozková příhoda (3složková MACE). Studie byla navržena jako non-inferiorní studie k vyloučení předem definované hranice rizika MACE 1,3 pro poměr rizik (HR) u inzulin-degludeku v porovnání s inzulin-glarginem. Kardiovaskulární bezpečnost inzulin-degludeku ve srovnání s inzulin-glarginem byla potvrzena (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (obr. 7). Výchozí hodnota HbA 1c byla u obou léčených skupin 8,4 % a po 2 letech byla hodnota HbA 1c u inzulin-degludeku i inzulinu-glargin 7,5 %. Poměr rizik Inzulin Inzulin glargin (95% CI) degludek N (%) N (%) Primární alanýza (3složková MACE) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) CV úmrtí Nefatální cévní mozková příhoda Nefatální MI 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) Všechny příčiny úmrtí 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0.7 0.9 1 1.1 1.3 Ve prospěch přípravku inzulin degludek Ve prospěch přípravku inzulin glargin N: počet subjektů s první příhodou potvrzenou EAC po dobu trvání studie. %: Procento subjektů s první příhodou potvrzenou EAC, vztaženo k počtu randomizovaných subjektů. EAC: Event adjudication committee CV: kardiovaskulární. MI: infarkt myokardu. CI: 95% interval spolehlivosti. Obrázek 7 čárový graf - analýza 3složkové MACE a individuálních kardiovaskulárních cílových parametrů ve studii DEVOTE Sekrece inzulinu/funkce beta buněk Přípravek Xultophy v porovnání s inzulin-degludekem zlepšuje funkci beta buněk (měřeno pomocí homeostatického modelového stanovení funkce beta buněk (HOMA-β)). Po 52 týdnech léčby byla u 260 pacientů s diabetem mellitem 2. typu prokázána zlepšená sekrece inzulinu ve srovnání s inzulin- degludekem v odpovědi na test se standardizovaným jídlem. Pro léčbu přesahující 52 týdnů léčby nejsou dostupné žádné údaje. Krevní tlak U pacientů nedostatečně kompenzovaných samotným metforminem nebo v kombinaci s pioglitazonem snížil přípravek Xultophy průměrný systolický krevní tlak o 1,8 mmHg v porovnání s inzulin- degludekem (snížení o 0,7 mmHg) a s liraglutidem (snížení o 2,7 mmHg). U pacientů, kteří byli nedostatečně kompenzováni samotnými deriváty sulfonylurey nebo v kombinaci s metforminem bylo snížení u přípravku Xultophy 3,5 mmHg a u placeba 3,2 mmHg. Rozdíly nebyly statisticky významné. Ve třech studiích s pacienty nedostatečně kompenzovanými léčbou bazálním inzulinem došlo ke snížení systolického krevního tlaku: u přípravku Xultophy o 5,4 mmHg a 1,7 mmHg u inzulin- degludeku s odhadovaným statisticky významným léčebným rozdílem -3,71 mmHg (p=0,0028), o 3,7 mmHg u přípravku Xultophy oproti 0,2 mmHg u inzulin-glarginu s odhadovaným statisticky významným léčebným rozdílem -3,57 mmHg (p< 0,001) a o 4,5 mmHg u přípravku Xultophy oproti 1,16 mmHg u inzulin-glarginu 100 U s inzulin-aspartem s odhadovaným statisticky významným léčebným rozdílem -3,70 mmHg (p=0,0003). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xultophy u všech podskupin pediatrické populace při léčbě onemocnění diabetes mellitus 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).