AYVAKYT 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX18.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Avapritinib je inhibitor kinázy typu 1, který prokázal biochemickou aktivitu in vitro u mutací PDGFRA D842V a KIT D816V spojovaných s rezistencí na imatinib, sunitinib a regorafenib při polovičních maximálních inhibičních koncentracích (IC 50 ) 0,24 nM a 0,27 nM pro uvedené mutace a má vyšší potenciál proti klinicky relevantním mutacím v 11. exonu KIT, 11./17. exonu KIT a 17. exonu KIT než proti enzymu divokého typu u KIT. V buněčných testech avapritinib inhiboval autofosforylaci KIT D816V a PDGFRA D842V s IC50 4 nM a 30 nM. V buněčných testech avapritinib inhiboval proliferaci v mutantních buněčných liniích KIT, včetně buněčné linie myšího mastocytomu a buněčné linie lidské mastocytární leukemie. Avapritinib rovněž vykazoval aktivitu inhibující růst v xenograftovém modelu myšího mastocytomu s mutací exonu 17 KIT. Farmakodynamické účinky Potenciál prodloužení intervalu QT Schopnost avapritinibu prodloužit interval QT byla hodnocena u 27 pacientů, kterým byl podáván avapritinib v dávkách 300/400 mg (1,33násobek dávky 300 mg doporučené pro pacienty s GIST, 12násobek až 16násobek dávky 25 mg doporučené pro pacienty s ISM) jednou denně v otevřené, jednoramenné studii u pacientů s GIST. Odhadovaná průměrná změna QTcF oproti výchozímu stavu byla 6,55 ms (90% interval spolehlivosti [CI]: 1,80 až 11,29) při pozorovaném geometrickém průměru Cmax v ustáleném stavu 899 ng/ml (12,8krát vyšší než geometrický průměr Cmax avapritinibu v ustáleném stavu při dávce 25 mg jednou denně u pacientů s ISM). Nebyl pozorován žádný účinek na srdeční frekvenci nebo srdeční vedení (intervaly PR, QRS a RR). Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie neresekovatelných nebo metastazujících GIST Účinnost a bezpečnost avapritinibu byly hodnoceny v multicentrické, jednoramenné, otevřené klinické studii (BLU-285-1101; NAVIGATOR). Do studie byli zařazeni pacienti s potvrzenou diagnózou GIST a stavem výkonnosti (performance status, PS) podle Východní kooperativní skupiny pro onkologii (Eastern Clinical Oncology Group, ECOG) o hodnotě 0 až 2 (58 % pacientů se stavem 1 a 3 % pacientů se stavem 2 podle ECOG). Počáteční dávka 300 mg nebo 400 mg jednou denně byla podána celkem 217 pacientům. Účinnost byla hodnocena na základě celkového výskytu odpovědi (overall response rate, ORR) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, RECIST) v1.1 modifikovaných pro pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST (mRECIST v1.1) a délky trvání odpovědi (duration of response, DOR) zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (Blinded Independent Central Review, BICR). Dále celkem 239 pacientů bylo léčeno avapritinibem s relevantní počáteční dávkou v probíhající otevřené randomizované klinické studii fáze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER), v němž je přežití bez progrese (progression free survival, PFS) primárním cílovým parametrem. Devadesát šest dalších pacientů dostalo v této klinické studii avapritinib po progresi onemocnění během léčby kontrolním přípravkem regorafenibem (crossover). K poslednímu rozhodnému datu, 9. března 2020, byl medián doby léčby 8,9 měsíce u pacientů s GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V zahrnutých do této studie, která poskytuje určitá předběžná data pro srovnání bezpečnosti. Mutace PDGFRA D842V Celkem 38 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V bylo zařazeno do studie s avapritinibem s počáteční dávkou 300 mg nebo 400 mg jednou denně. V klinické studii NAVIGATOR došlo u 71 % pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V během léčby ke snížení dávek na 200 mg nebo 100 mg jednou denně. Medián doby do snížení dávky byl 12 týdnů. Pacienti s GIST museli mít neresekovatelné nebo metastazující onemocnění a dokumentovanou mutaci PDGFRA D842V stanovenou lokálně dostupným diagnostickým testem. Po 12 měsících 27 pacientů stále užívalo avapritinib, 22 % pacientů dostávalo dávku 300 mg jednou denně, 37 % dostávalo 200 mg jednou denně a 41 % dostávalo 100 mg jednou denně. Výchozími demografickými údaji a charakteristikami onemocnění byl medián věku 64 let (rozmezí: 29 až 90 let), 66 % mužů, 66 % bělochů, PS podle ECOG 0-2 (61 % pacientů mělo stav 1 a 5 % stav 2 podle ECOG), 97 % mělo metastazující onemocnění, největší cílová léze byla > 5 cm u 58 %, 90 % podstoupilo předchozí chirurgickou resekci a medián počtu předchozích linií inhibitorů tyrosinkinázy byl 1 (rozmezí: 0 až 5). Výsledky účinnosti ze studie BLU-285-1101 (NAVIGATOR) u pacientů s GIST s přítomností mutace PDGFRA D842V jsou shrnuty v tabulce 6. Údaje představují medián doby následného sledování 26 měsíců u všech pacientů s mutací PDGFRA D842V, kteří byli naživu, mediánu celkového přežití (overall survival, OS) nebylo dosaženo u 74 % pacientů, kteří byli naživu. Medián přežití bez progrese byl 24 měsíců. U 98 % pacientů bylo radiograficky pozorováno zmenšení tumorů. Tabulka 6. Výsledky účinnosti pro mutaci PDGFRA D842V u pacientů s GIST (studie NAVIGATOR) Parametr účinnosti n = 38 mRECIST 1.1 ORR 1 , (%) (95% CI) CRPR 95 (82,3; 99,4)1382 DOR (měsíců), medián (CI) 22,1 (14,1; NE) Zkratky: CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = úplná odpověď; DOR = doba trvání odpovědi; mRECIST 1.1 = kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů v1.1 modifikovaná pro pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST; n = počet pacientů; NE (not estimable) = nelze odhadnout; ORR = celkový výskyt odpovědi; PR (partial response) = částečná odpověď 1 ORR je definována jako pacienti, kteří dosáhli CR nebo PR (CR + PR). ORR u pacientů s GIST s mutací PDGFRA D842V léčených počátečními dávkami 300 nebo 400 mg jednou denně byla 95 % na základě centrálního radiologického hodnocení podle mRECIST v1.1. Na základě předběžných výsledků probíhající studie BLU-285-1303 (VOYAGER) fáze 3 v podskupině 13 pacientů s mutacemi PDGFRA D842V byla částečná odpověď hlášena u 3 ze 7 pacientů ve skupině s avapritinibem (43 % ORR) a žádná ze 6 pacientů ve skupině s regorafenibem (0 %). Medián PFS nebylo možné odhadnout u pacientů s mutacemi PDGFRA D842V randomizovaných k avapritinibu (95 % CI: 9,7; NE) ve srovnání se 4,5 měsíci u pacientů léčených regorafenibem (95 % CI: 1,7; NE). Klinické studie u pokročilé systémové mastocytózy Účinnost a bezpečnost avapritinibu byla hodnocena v multicentrické, jednoramenné, otevřené studii fáze 2 nazvané BLU-285-2202 (PATHFINDER). U způsobilých pacientů bylo požadováno, aby měli stav 0 až 3 podle ECOG. Pacienti s vysokým a velmi vysokým rizikem AHN, jako je AML nebo vysoce rizikové MDS, a malignitami s pozitivním Philadelphia chromozomem byli vyloučeni. Byly dovoleny léky v rámci paliativní a podpůrné péče. Populace s hodnotitelnou odpovědí podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM, na základě posouzení ústřední komisí, zahrnuje pacienty s diagnózou AdvSM, kteří dostali alespoň 1 dávku avapritinibu, podstoupili alespoň 2 vyšetření kostní dřeně po výchozím stavu a byli ve studii po dobu alespoň 24 týdnů nebo absolvovali návštěvu na konci studie. Měřítkem primárního parametru účinnosti byla ORR podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM a dle rozhodnutí ústřední komise. Ze 107 pacientů zařazených do studie 67 pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí systémovou terapii a byli léčeni počáteční dávkou 200 mg perorálně jednou denně. Hodnocení primárního cílového parametru účinnosti bylo založeno na celkem 47 pacientech s AdvSM, hodnotitelných podle modifikovaných kritérií odpovědi IWG-MRT-ECNM a zařazených do studie, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu jednou denně, přičemž 78,7 % pacientů dostávalo midostaurin, 17,0 % kladribin, 14,9 % interferon alfa, 10,6 % hydroxykarbamid a 6,4 % azacytidin. U 37 (79 %) ze 47 pacientů s AdvSM, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu, došlo v průběhu terapie k jednomu nebo více snížením dávky s mediánem doby do snížení dávky 6 týdnů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku 69 let (rozmezí: 31 až 86 let), 70 % muži, 92 % běloši, stav 0–3 podle ECOG (66 % pacientů mělo stav 0–1 a 34 % stav 2–3 podle ECOG) a 89 % mělo detekovatelnou mutaci KIT D816V. Před zahájením léčby avapritinibem byl medián mastocytární infiltrace kostní dřeně 70 %, medián hladiny tryptázy v séru byl 325 ng/ml a medián frakce mutantní alely KIT D816V (MAF) byl 26,2 %. Výsledky účinnosti u pacientů s AdvSM zařazených do studie, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu jednou denně, s mediánem doby sledování 12 měsíců, jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7. Výsledky účinnosti u pacientů s pokročilou systémovou mastocytózou, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii ve studii PATHFINDER Parametr účinnosti Celkově ASM SM-AHN MCL ORR 1 podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM, n (%) (95% interval spolehlivosti)Odpověď podle kategorie modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM, n (%)CRCRh PR CI n = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) n = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 n = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) n = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10) DOR 2 (měsíce), medián (95% interval spolehlivosti) n = 28 NR(NE, NE) n = 5NR (NE, NE) n = 19NR (NE, NE) n = 4NR (NE, NE) DOR po 12 měsících, % 100,0 100,0 100,0 100,0 DOR po 24 měsících, % 85,6 NE 83,3 NE Doba do odpovědi (měsíce), medián (min., max.) n = 281,9(0,5; 12,2) n = 52,3(1,8; 5,5) n =191,9(0,5; 5,5) n = 43,6(1,7; 12,2) Doba do CR/CRh (měsíce), medián (min., max.) n = 53,7(1,8; 14,8) n = 22,8(1,8; 3,7) n= 35,6(1,8; 14,8) n = 0NE Zkratky: CI (clinical improvement) = klinické zlepšení; CR (complete remission) = kompletní remise; CRh (complete remission with partial recovery of peripheral blood counts) = kompletní remise s částečným obnovením obrazu periferní krve; DOR = doba trvání odpovědi; NE = nelze odhadnout; NR (not reached) = nedosaženo; ORR = celková míra odpovědi; PR = částečná remise 1 ORR podle modifikovaných kritérií IWG-MRT-ECNM je definována jako pacienti, kteří dosáhli CR, CRh, PR nebo CI (CR + CRh + PR+ CI) 2 Odhad z Kaplan-Meierovy analýzy Mezi pacienty léčenými avapritinibem v počáteční dávce 200 mg jednou denně po alespoň jedné předchozí systémové léčbě došlo u 83,1 % pacientů k ≥ 50% poklesu mastocytů v kostní dřeni, přičemž u 58,5 % pacientů došlo k úplné eliminaci agregátů mastocytů v kostní dřeni; u 88,1 % pacientů došlo k ≥ 50% snížení sérové tryptázy a 49,3% snížení sérové tryptázy < 20 ng/ml; u 68,7 % pacientů došlo k ≥ 50% snížení KIT D816V MAF v krvi a u 60,0% pacientů došlo k ≥ 35% snížení objemu sleziny oproti výchozí hodnotě. V podpůrné multicentrické, jednoramenné, otevřené studii fáze 1 nazvané BLU-285-2101 (EXPLORER) byla ORR podle kritérií mIWG-MRT-ECNM u 11 pacientů s AdvSM, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii a užívali počáteční dávku 200 mg avapritinibu jednou denně, 73 % (95% interval spolehlivosti: 39,0; 94,0). Klinické studie při indolentní systémové mastocytóze Účinnost a bezpečnost avapritinibu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, třídílné studii BLU-285-2203 (PIONEER), prováděné u dospělých pacientů s ISM se středně těžkými až těžkými symptomy, které nejsou adekvátně kontrolovány nejlepší podpůrnou péčí. V části 2 (pivotní část) byli pacienti randomizováni k podávání avapritinibu v doporučené dávce 25 mg perorálně jednou denně s nejlepší podpůrnou péčí (141 pacientů) oproti placebu s nejlepší podpůrnou péčí (71 pacientů). Randomizovaná část studie trvala 24 týdnů. Nyní probíhá část 3 studie BLU-285-2203. Primárním cílovým parametrem v části 2 byla průměrná změna celkového skóre symptomů (TSS) měřená pomocí formuláře hodnocení symptomů ISM (ISM Symptom Assessment Form, ISM-SAF) od výchozího stavu do 24. týdne. ISM-SAF je výstupní nástroj pro hlášení pacienta, který se skládá z 12položkového dotazníku vytvořeného speciálně pro hodnocení symptomů u pacientů s ISM. Pacientem udávaná skóre závažnosti pro 11 symptomů ISM (bolest kostí, bolest břicha, nauzea, skvrny, svědění, návaly, únava, závrať, mozková mlha, bolest hlavy, průjem; 0 = žádný; 10 = nejhorší představitelný) se sčítají a vypočítává se hodnota TSS (rozmezí 0–110), přičemž vyšší skóre představuje větší zátěž symptomy. Dvanáctá položka dotazníku hodnotí počet epizod průjmu. Pro účely studie museli mít zařazení pacienti při screeningu celkové skóre symptomů (TSS) 28 nebo vyšší. Požadavkem pro zařazení pacienta bylo nedosažení adekvátní kontroly 1 nebo více výchozích symptomů pomocí alespoň 2 symptomatických terapií,zahrnujících mimo jiné: H1 antihistaminika, H2 antihistaminika, inhibitory protonové pumpy, inhibitory leukotrienů, kromolynu sodného, kortikosteroidů nebo omalizumabu. Dalšími klíčovými sekundárními cílovými parametry účinnosti hlášenými pacienty byly podíly pacientů léčených avapritinibem, kteří dosáhli ≥ 50% a ≥ 30% snížení TSS od výchozího stavu do 24. týdne ve srovnání s placebem. Jako klíčové sekundární cílové parametry účinnosti byly rovněž hlášeny objektivní ukazatele zátěže žírnými buňkami, které zahrnovaly podíl pacientů s ≥50% snížením od výchozího stavu do 24. týdne hladiny tryptázy v séru, frakce alely KIT D816V v periferní krvi a žírných buněk v kostní dřeni. Populace ve studii měla následující charakteristiky: medián věku 51 let (rozmezí 18 až 79 let), 73 % žen, 80 % bělochů a 94 % pacientů mělo mutaci KIT D816V. Na počátku studie byla průměrná hodnota TSS 50,93 (rozmezí: 12,1 až 104,4), medián hladin tryptázy v séru 39,20 ng/ml (rozmezí: 3,6 až 501,6 ng/ml), medián frakce mutantních alel KIT D816V byl 0,32 % pomocí digitální kapkové polymerázové řetězové reakce (ddPCR) a medián infiltrace žírných buněk v kostní dřeni byl 7 %. Většina pacientů (99,5 %) dostávala na začátku léčby souběžně nejlepší podpůrnou péči (medián ze 3 terapií). Nejčastějšími terapiemi byly H1 antihistaminika (98,1 %), H2 antihistaminika (66 %), inhibitory leukotrienů (34,9 %) a kromolyn sodný (32,1 %). Léčba avapritinibem prokázala statisticky významné zlepšení všech primárních a klíčových sekundárních ukazatelů účinnosti ve srovnání s placebem, jak je shrnuto v tabulce 8. Tabulka 8. Snížení ISM-SAF TSS a míry zátěže žírnými buňkami u pacientů s indolentní systémovou mastocytózou ve 24. týdnu studie PIONEER Parametr účinnosti AYVAKYT (25 mgjednou denně) + BSCn = 141 Placebo + BSCn = 71 Jednostranná p-hodnota ISM-SAF TSS Průměrná změna hodnoty TSS Změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) -15,58(-18,61; -12,55) -9,15(-13,12; -5,18) 0,003 Rozdíl oproti placebu (95% CI) -6,43*(-10,90; -1,96) % pacientů, kteří dosáhli≥ 50% snížení TSS (95% CI) 25(17,9; 32,8) 10(4,1; 19,3) 0,005 % pacientů, kteří dosáhli≥30% snížení TSS (95% CI) 45(37,0; 54,0) 30(19,3; 41,6) 0,009 Míra zatížení žírnými buňkami % pacientů s ≥ 50% snížením hladiny tryptázy v séru (95% CI) n = 14154(45,3; 62,3) n = 710(0,0; 5,1) < 0,0001 % pacientů s ≥ 50% snížením frakce alel KIT D816V v periferní krvi nebo s nedetekovatelnýmnálezem (95% CI) n = 11868(58,6; 76,1) n = 636(1,8; 15,5) < 0,0001 % pacientů s ≥ 50% snížením počtu žírných buněk v kostní dřeni nebo bez agregátů (95% CI) n = 10653(42,9; 62,6) n = 5723(12,7; 35,8) < 0,0001 Zkratky: BSC = nejlepší podpůrná péče, CI = interval spolehlivosti, ISM-SAF = formulář pro hodnocení symptomů indolentní systémové mastocytózy, TSS = celkové skóre symptomů. * Snížení TSS je výsledkem průměrného snížení všech jednotlivých symptomů, které tvoří ISM-SAF. Dlouhodobá účinnost avapritinibu je hodnocena v otevřeném rozšíření studie PIONEER u pacientů, kteří dostávají 25 mg avapritinibu (část 3). Celkem 201 pacientů přešlo z části 2 do části 3 studie PIONEER. Pacienti léčení avapritinibem z části 2 nadále vykazovali zlepšení TSS v průběhu času až do přibližně 48 týdnů (část 3 C7D1) léčby s průměrnou změnou TSS oproti výchozí hodnotě –18,05 bodu (95% CI –21,55; –14,56). Pacienti léčení placebem z části 2, kteří dostávali avapritinib v části 3, zaznamenali během prvních 24 týdnů léčby (část 3 C7D1) další podstatné snížení skóre TSS s celkovou průměrnou změnou TSS od výchozí hodnoty –19,71 bodu (95% CI –24,32; –15,11), což zahrnovalo další snížení o 10,78 bodu od výchozí hodnoty v části 3 těsně před přechodem na avapritinib. Starší pacienti Neresekovatelný nebo metastazující GIST Čtyřicet dva procent pacientů, kteří dostávali přípravek AYVAKYT s počáteční dávkou 300 mg a 400 mg jednou denně ve studii NAVIGATOR, bylo ve věku 65 let a starší. V porovnání s mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly účinnosti. Pro použití avapritinibu u pacientů ve věku 75 let nebo starších (8 % [3 z 38]) jsou pouze omezené údaje. Pokročilá systémová mastocytóza Ze 47 pacientů, kteří dostávali přípravek AYVAKYT v počáteční dávce 200 mg a kteří podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou terapii ve studii PATHFINDER, bylo 64 % ve věku 65 let nebo více, zatímco 21 % bylo ve věku 75 let a více. Nebyly pozorované žádné celkové rozdíly v účinnosti mezi pacienty ve věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let. Indolentní systémová mastocytóza Ze 141 pacientů s ISM, kteří dostávali přípravek AYVAKYT v části 2 (pivotní části) studie PIONEER, bylo 9 (6 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 1 (< 1 %) pacient byl starší 75 let. Nebyl zařazen žádný pacient starší 84 let. Celkově nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v účinnosti mezi pacienty ≥ 65 let a pacienty < 65 let. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AYVAKYT u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s relabujícím/refrakterním solidním tumorem s přítomností mutací v genech KIT nebo PDGFRA (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem AYVAKYT u všech podskupin pediatrické populace s mastocytózou (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.