ACLEXA 100MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, koxiby, ATC kód: M01AH01. Mechanismus účinku Celekoxib je v terapeutickém rozmezí (200–400 mg denně) perorální selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V tomto rozmezí dávek nebyla u zdravých dobrovolníků pozorována statisticky významná inhibice COX-1 (posuzovaná ex vivo jako inhibice tvorby thromboxanu B2 – TxB2). Farmakodynamické účinky Cyklooxygenáza je zodpovědná za tvorbu prostaglandinů. Byly identifikovány dvě izoformy COX-1 a COX-2. COX-2 je izoforma enzymu, která je produkována jako odpověď na zánětlivé podněty a předpokládá se, že je primárně zodpovědná za syntézu prostanoidních mediátorů bolesti, zánětu a horečky. COX-2 se účastní též ovulace, implantace zárodku a uzavírání ductus arteriosus, regulace renálních funkcí a funkcí centrálního nervového systému (vyvolání horečky, pociťování bolesti a kognitivní funkce). Může též hrát roli při hojení vředů. U lidí byla COX-2 identifikována ve tkáních okolo žaludečních vředů, ale její vztah k hojení vředů nebyl stanoven. Rozdíl v protidestičkové aktivitě mezi některými NSAID inhibujícími COX-1 a selektivními inhibitory COX-2 může být klinicky významný u pacientů s rizikem tromboembolických reakcí. Selektivní inhibitory COX-2 omezují tvorbu systémového (a tudíž případně endoteliálního) prostacyklinu, aniž by byl tímto ovlivněn destičkový tromboxan. Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný jiným nearylaminovým sulfonamidům (např. thiazidy, furosemid), ale lišící se od arylaminových sulfonamidů (např. sulfamethoxizol a jiná sulfonamidová antibiotika). Na dávce závislý účinek na tvorbu TxB2 byl pozorován po vysokých dávkách celekoxibu. Nicméně u zdravých dobrovolníků v rámci malých studií s opakovanými dávkami 600 mg 2× denně (trojnásobek nejvyšší doporučené dávky) neměl celekoxib v porovnání s placebem efekt na agregaci krevních destiček a dobu krvácení. Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno několik studií potvrzujících účinnost a bezpečnost přípravku v léčbě osteoartrózy, revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy. Celekoxib byl hodnocen v léčbě zánětu a bolesti při osteoartróze kolene a kyčle na přibližně 4 200 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 12 týdnů. Byl též hodnocen v léčbě zánětu a bolesti u revmatoidní artritidy na přibližně 2 100 nemocných užívajících placebo nebo léčivou látku po dobu až 24 týdnů. Celekoxib podávaný v denních dávkách 200-400 mg poskytoval úlevu od bolesti do 24 hodin od podání dávky. Celekoxib byl hodnocen v symptomatické léčbě u ankylozující spondylitidy u 896 pacientů ve studiích s placebem a léčivou látkou, trvajících až 12 týdnů. Celekoxib v těchto studiích vykazoval při dávkách 100 mg 2× denně, 200 mg 1× denně, 200 mg 2× denně a 400 mg 1× denně významné zlepšení v oblasti bolesti, celkové aktivity onemocnění a funkce u ankylozující spondylitidy. Bylo provedeno pět randomizovaných dvojitě zaslepených kontrolovaných studií s endoskopií horní části GIT na přibližně 4 500 pacientech bez počáteční přítomnosti vředu (dávka celekoxibu 50–400 mg 2× denně). V rámci endoskopických studií o délce 12 týdnů byl celekoxib (100–800 mg denně) spojen s významně nižším rizikem gastroduodenálních vředů v porovnání s naproxenem (1 000 mg denně) a ibuprofenem (2 400 mg denně). Údaje nebyly konzistentní v porovnání s diklofenakem (150 mg denně). V rámci dvou z těchto studií o délce 12 týdnů se procentuální část pacientů s endoskopickou gastroduodenální ulcerací významně nelišila mezi skupinami s placebem a celekoxibem v dávce 200 mg 2× denně a 400 mg 2× denně. V prospektivní studii sledující dlouhodobou bezpečnost (délka trvání 6 až 15 měsíců, studie CLASS) dostávalo 5 800 pacientů s OA a 2 200 pacientů s RA celekoxib 400 mg 2× denně (4násobná a 2násobná dávka, než jaká je doporučovaná pro pacienty s OA, resp. s RA), ibuprofen 800 mg 3× denně nebo diklofenak 75 mg 2× denně (v obou případech se jedná o léčebné dávky). 22 % pacientů zahrnutých do studie souběžně užívalo nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (≤ 325 mg/den), primárně za účelem kardiovaskulární (KV) profylaxe. Co se týče primárního cílového parametru, a to komplikovaných vředů (definovaných jako gastrointestinální krvácení, perforace nebo obstrukce), nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi celekoxibem a ibuprofenem či diklofenakem jednotlivě. Také v případě kombinované skupiny NSAID nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska komplikovaných vředů (relativní riziko 0,77; 95% interval spolehlivosti 0,41–1,46; vychází z celkové délky trvání studie). Co se týče kombinovaného cílového parametru, a to komplikovaných a symptomatických vředů, byl jejich výskyt ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID významně nižší, relativní riziko 0,66; 95% interval spolehlivosti 0,45–0,97; ovšem nikoliv ve skupině s celekoxibem v porovnání se skupinou s diklofenakem. U pacientů užívajících celekoxib a souběžně nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové se vyskytovalo 4× více komplikovaných vředů v porovnání s pacienty užívajícími pouze celekoxib. Výskyt klinicky významného poklesu hemoglobinu (>2 g/dl), potvrzený na základě opakovaného testování, byl významně nižší u pacientů s celekoxibem v porovnání se skupinou s NSAID, relativní riziko 0,29; 95% interval spolehlivosti 0,17–0,48. Tento významně nižší výskyt uvedené příhody byl zachován při užívání celekoxibu s kyselinou acetylsalicylovou či bez ní. V prospektivní randomizované 24týdenní studii bezpečnosti u pacientů, kteří byli ve věku ≥ 60 let nebo měli v anamnéze vředy žaludku a dvanáctníku [uživatelé kyseliny acetylsalicylové (ASA) byli vyloučeni], byl podíl pacientů s poklesem hemoglobinu (≥ 2 g/dl) a/nebo hematokritu (≥ 10 %) definovaného nebo předpokládaného GI původu nižší u pacientů léčených celekoxibem 200 mg dvakrát denně (N = 2 238) ve srovnání s pacienty léčenými diklofenakem SR 75 mg dvakrát denně v kombinaci s omeprazolem 20 mg jednou denně (N = 2 246) (0,2 % vs. 1,1 % pro definovaný GI původ, p = 0,004; 0,4 % vs. 2,4 % u předpokládaného GI původu, p = 0,0001). Míra klinicky zjevných GI komplikací, jako jsou perforace, obstrukce nebo krvácení, byla velmi nízká, bez jakýchkoli rozdílů mezi léčebnými skupinami (4–5 na skupinu). Kardiovaskulární bezpečnost – Dlouhodobé studie zahrnující pacienty se sporadickými adenomatózními polypy Byly provedeny dvě studie s celekoxibem zahrnující subjekty se sporadickými adenomatózními polypy, tj. APC a PreSAP. Ve studii APC byl na dávce závislý nárůst kombinovaného cílového parametru KV úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (uznaný) s celekoxibem v porovnání s placebem během 3 let léčby. Studie PreSAP nevykázala statisticky významné zvýšení rizika pro stejný kombinovaný cílový parametr. Ve studii APC bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody 3,4 (95% interval spolehlivosti 1,4–8,5) u dávky celekoxibu 400 mg 2× denně a 2,8 (95% interval spolehlivosti 1,1–7,2) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíl tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byl 3 % (20/671 subjektů) resp. 2,5 % (17/685 subjektů) v porovnání s 0,9 % (6/679 subjektů) u placeba. Nárůsty u obou skupin podle dávek celekoxibu v porovnání s placebem byly způsobené především zvýšenou četností infarktu myokardu. Ve studii PreSAP bylo relativní riziko kombinovaného cílového parametru (uznaného) 1,2 (95% interval spolehlivosti 0,6-2,4) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně, v porovnání s placebem. Kumulativní podíly tohoto kombinovaného cílového parametru po dobu 3 let byly 2,3 % (21/933 subjektů) resp. 1,9 % (12/628 subjektů). Četnost infarktu myokardu (uznaná) byla 1 % (9/933 subjektů) u dávky celekoxibu 400 mg 1× denně a 0,6 % (4/628 subjektů) u placeba. Údaje ze třetí dlouhodobé studie ADAPT (Studie prevence Alzheimerovy choroby) neprokázala významně zvýšené KV riziko celekoxibu v dávce 200 mg 2× denně v porovnání s placebem. Relativní riziko kombinovaného cílového parametru (KV úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) v porovnání s placebem bylo 1,14 (95% interval spolehlivosti 0,61–2,12) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně. Četnost infarktu myokardu byla 1,1 % (8/717 subjektů) u dávky celekoxibu 200 mg 2× denně a 1,2 % (13/1070 subjektů) u placeba. Prospektivní randomizované zhodnocení integrované bezpečnosti celekoxibu v porovnání s ibuprofenem nebo naproxenem (Prospective randomised evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen – PRECISION) Studie PRECISION je dvojitě zaslepená studie kardiovaskulární bezpečnosti u pacientů s osteoartrózou (OA) nebo revmatoidní artritidou (RA) s přítomným kardiovaskulárním onemocněním nebo jeho vysokým rizikem, která porovnávala celekoxib (200–400 mg denně) s naproxenem (750–1 000 mg denně) a ibuprofenem (1 800–2 400 mg denně). Primárním cílovým parametrem, podle Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), byl nezávisle posuzovaný podíl kardiovaskulárních úmrtí (včetně úmrtí z důvodu hemoragie), infarktu myokardu bez fatálních následků nebo cévní mozkové příhody bez fatálních následků. Studie plánovaná s 80% zhodnocením noninferiority. Všem pacientům byl předepsaný esomeprazol (20–40 mg) z důvodu ochrany gastrointestinálního systému. Pacienti, kteří užívali nízké dávky kyseliny acetylsalicylové, mohli v této léčbě pokračovat, na začátku studie byla téměř polovina pacientů léčená kyselinou acetylsalicylovou. Sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární, gastrointestinální a renální výsledky. Průměrná podaná dávka byla 209±37 mg/den pro celekoxib, 2 045±246 mg/den pro ibuprofen a 852±103 mg/den pro naproxen. Pokud jde o primární cílový parametr, celekoxib v porovnání buď s naproxenem nebo ibuprofenem splňoval všechny čtyři dopředu specifikované požadavky na noninferioritu, viz tabulka 2. Ostatní nezávisle posuzované sekundární a terciální cílové parametry zahrnovaly kardiovaskulární, gastrointestinální a renální výsledky. Dodatečně ještě proběhla studie v trvání 4 měsíců zaměřená na účinky všech tří léčivých přípravků na krevní tlak měřený ambulantním sledováním. Tabulka 2. Primární analýza kombinovaných cílových parametrů posouzená podle APTC Analýza úmyslu léčit (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do měsíce 30 celecoxib 100–200 mgdvakrát denně ibuprofen 600–800 mgtřikrát denně naproxen 375–500 mgdvakrát denně n 8 072 8 040 7 969 Subjekty sudálostmi 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %) Párované porovnání celecoxib vs. naproxen celecoxib vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproxen HR (95% CI) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Modifikovaná analýza úmyslu léčit (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT) až do měsíce 43 celecoxib 100 mg -200 mg dvakrát denně ibuprofen 600 mg -800 mg třikrát denně naproxen 375 mg -500 mg dvakrát denně n 8 030 7 990 7 933 Subjekty sudálostmi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %) Párované porovnání celecoxib vs. naproxen celecoxib vs. ibuprofen ibuprofen vs. naproxen HR (95% CI) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR: hazard ratio (poměr rizik) CI: confidence interval (interval spolehlivosti) Výsledky byly číselně celkově podobné pro celekoxib a porovnávané skupiny v sekundárních a terciálních cílových parametrech. Celkově se neobjevila žádná neočekávaná bezpečností zjištění. Studie PRECISION celkově naznačuje, že celekoxib v nejnižší schválené terapeutické dávce 100 mg dvakrát denně je noninferiórní v porovnání s ibuprofen v rozmezí dávek 600–800 mg třikrát denně nebo naproxenem v rozmezí dávek 375–500 mg dvakrát denně s ohledem na kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární rizika třídy NSAID včetně koxibů jsou závislá na dávce, proto výsledky pro celekoxib v dávce 200 mg denně není možné z pohledu kombinovaných kardiovaskulárních cílových parametrů extrapolovat na dávkovací režimy, které vyžadují vyšší dávky celekoxibu.