EVOLTRA 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Přípravek Evoltra je silné cytostatikum s potenciálně významnými nežádoucími účinky hematologické i nehematologické povahy (viz bod 4.8 ). U pacientů léčených klofarabinem je nutné pečlivě sledovat následující parametry: V pravidelných intervalech je třeba zjišťovat kompletní krevní obraz, častěji pak u pacientů, u nichž dojde ke vzniku cytopenie. Funkce ledvin a jater před zahájením, během aktivní léčby a po jejím ukončení.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Podávání klofarabinu je třeba neprodleně přerušit, pokud dojde k významnému zvýšení hodnot kreatininu, jaterních enzymů a/nebo bilirubinu. Respirační funkce, krevní tlak, bilance tekutin a tělesnou hmotnost během pětidenního období podávání klofarabinu a těsně po jeho skončení. Poruchy krve a lymfatického systému Očekává se útlum kostní dřeně. Ten je obvykle reverzibilní a závisí na dávce. U pacientů léčených klofarabinem byl pozorován těžký útlum kostní dřeně, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie. Bylo hlášeno krvácení, které může být fatální a které zahrnovalo cerebrální, gastrointestinální a pulmonální krvácení. Ve většině případů bylo krvácení spojeno s trombocytopenií (viz bod 4.8 ). Navíc se při zahájení léčby u většiny pacientů v klinických studiích vyskytly hematologické poruchy jako projev leukemie. Z důvodu již existující snížené imunity u těchto pacientů a přetrvávající neutropenie, která může být důsledkem léčby klofarabinem, jsou pacienti vystaveni zvýšenému riziku těžkých oportunních infekcí, včetně těžké sepse s potenciálně fatálními následky. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce, a okamžitě léčeni. Během léčby klofarabinem byl hlášen výskyt enterokolitidy, včetně neutropenické kolitidy, zánětu céka a kolitidy vyvolané C. difficile. Častěji k jejich výskytu docházelo během prvních 30 dnů léčby a v kombinaci s chemoterapií. Enterokolitida může vést ke komplikacím ve formě nekrózy, perforace nebo sepse a může být spojena s fatálními následky (viz bod 4.8 ). U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky enterokolitidy. Poruchy kůže a podkožní tkáně Byl hlášen Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN) včetně fatálních případů (viz bod 4.8 ). Podávání klofarabinu se musí přerušit v případě výskytu exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na SJS nebo TEN. Novotvary benigní a maligní (zahrnující cysty a polypy) a poruchy imunitního systému Podání klofarabinu má za následek rychlý úbytek periferních leukemických buněk. U pacientů léčených klofarabinem je třeba vyhodnocovat a sledovat známky a příznaky syndromu nádorového rozpadu a uvolňování cytokinů (např. tachypnoe, tachykardie, hypotenze, plicní edém), které by mohly vyústit v syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), syndrom kapilárního úniku (capillary leak) a/nebo orgánovou dysfunkci (viz bod 4.8 ). Je třeba zvážit profylaktické podání alopurinolu, pokud se očekává hyperurikemie (rozpad nádoru). Během pětidenního podávání klofarabinu mají být pacientům podávány tekutiny intravenózně, aby se snížil účinek rozpadu nádoru a jiné nežádoucí účinky. Profylaktické použití steroidů (např. 100 mg/m 2 hydrokortizonu 1. až 3. den) může přispět k prevenci známek nebo příznaků SIRS nebo kapilárního úniku. Pokud pacienti vykazují časné známky nebo příznaky SIRS, kapilárního úniku nebo závažné orgánové dysfunkce, je třeba podávání klofarabinu neprodleně přerušit a zavést příslušná podpůrná opatření. Podávání klofarabinu má být přerušeno též, pokud se u pacienta z jakéhokoli důvodu během pětidenního podávání rozvine hypotenze. Pokud jsou pacienti stabilizováni a orgánové funkce se vrátily k původním hodnotám, lze uvažovat o další léčbě klofarabinem, a to v nižších dávkách. U většiny pacientů reagujících na klofarabin je odpovědi na léčbu dosaženo po 1 či 2 léčebných cyklech (viz bod 5.1 ). Je proto třeba, aby ošetřující lékař posoudil potenciální přínosy a rizika další léčby u pacientů, kteří nevykazují hematologické a/nebo klinické zlepšení po 2 léčebných cyklech. Srdeční poruchy Pacienty s onemocněním srdce a pacienty užívající léčivé přípravky, o nichž je známo, že mají vliv na krevní tlak nebo činnost srdce, je třeba po dobu léčby klofarabinem bedlivě sledovat (viz body 4.5 a 4.8). Poruchy ledvin a močových cest Podávání klofarabinu pediatrickým pacientům s renální insuficiencí (v klinických studiích definovanou takto: kreatinin v séru ≥ dvojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN) daného věku) nebylo zkoumáno žádnou klinickou studií, přičemž klofarabin se vylučuje především ledvinami. Farmakokinetická data ukazují, že klofarabin se může akumulovat u pacientů se sníženou clearance kreatininu (viz bod 5.2 ). Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí je tedy třeba dbát opatrnosti (viz bod 4.2 úprava dávkování). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo s náhradou funkce ledvin nebyl stanoven bezpečnostní profil klofarabinu (viz bod 4.3 ). Zejména během pětidenního podávání klofarabinu se nemají současně podávat léčivé přípravky, které mají souvislost s renální toxicitou, a přípravky, které jsou vylučovány tubulární sekrecí, jako jsou NSAID, amfotericin B, methotrexát, aminosidy, organoplatina, foskarnet, pentamidin, cyklosporin, takrolimus, aciklovir a valganciklovir; mají být upřednostňovány takové léčivé přípravky, u kterých není známa nefrotoxicita (viz body 4.5 a 4.8 ). Selhání ledvin nebo akutní ledvinné selhání bylo pozorováno jako důsledek infekce, sepse a syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.8 ). Pacienti mají být sledováni s ohledem na renální toxicitu a v případě potřeby má být podávání klofarabinu ukončeno. Bylo zjištěno, že frekvence a závažnost nežádoucích účinků, zejména infekce, myelosuprese (neuropenie) a hepatotoxicita se zvyšují, pokud je klofarabin používán v kombinaci. Jestliže je klofarabin používán v kombinaci s dalšími léky, mají být pacienti v této souvislosti pečlivě sledováni. U pacientů, kteří jsou léčeni klofarabinem, se může vyskytnout zvracení a průjem. Mají být proto poučeni o příslušných opatřeních proti dehydrataci. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako závratě, omdlévání nebo snížené vylučování moči. Má být zváženo profylaktické podání antiemetik. Poruchy jater a žlučových cest S podáváním klofarabinu u pacientů s poruchou funkce jater (bilirubin v séru > 1,5násobek ULN plus AST a ALT > pětinásobek ULN) nejsou žádné zkušenosti, přičemž játra jsou potenciálním cílovým orgánem toxicity. Při podávání klofarabinu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je tedy třeba dbát opatrnosti (viz body 4.2 a 4.3 ). Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat současného podávání léčivých přípravků, které bývají spojovány s hepatální toxicitou (viz body 4.5 a 4.8). Pokud se u pacienta vyskytne hematologická toxicita neutropenie stupně 4 (ANC < 0,5 × 10 9 /l) trvající 4 týdny a déle, pak má být v příštím cyklu dávka snížena o 25 %. U každého pacienta, u něhož se buď vyskytne závažná nehematologická toxicita potřetí (toxicita stupně 3 podle kritérií NCI-CTC), nebo u něhož závažná toxicita neustoupí do 14 dnů (s výjimkou nauzey/zvracení), nebo jej neinfekční nehematologická toxicita ohrožuje na životě či mu způsobuje invaliditu (toxicita stupně 4 podle kritérií NCI-CTC), je třeba léčbu klofarabinem ukončit (viz bod 4.2). Pacienti, kteří dříve obdrželi transplantáty hematopoetických kmenových buněk (HSCT) mohou být vystaveni vyššímu riziku hepatotoxicity naznačujícímu venookluzivní onemocnění (VOD) po léčbě klofarabinem (40 mg/m 2 ) podávaným v kombinaci s etoposidem (100 mg/m 2 ) a cyklofosfamidem (440 mg/m 2 ). Po uvedení přípravku na trh byly u pediatrických i dospělých pacientů po léčbě klofarabinem hlášeny závažné hepatotoxické nežádoucí účinky venookluzivního onemocnění (VOD) s fatálními následky. Během léčby klofarabinem byly hlášeny případy hepatitidy a jaterního selhání, včetně fatálních případů (viz bod 4.8 ). Většina pacientů dostávala přípravný režim zahrnující busulfan, melfalan a/nebo kombinaci cyklofosfamidu a celkového ozařování. Závažné hepatotoxické příhody byly hlášeny ve studii fáze 1/2 kombinované léčby s klofarabinem u pediatrických pacientů s relabující nebo refrakterní akutní leukemií. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti klofarabinu podávaného po více než 3 léčebné cykly. Přípravek Evoltra obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 72 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 3,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 23,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO. Přípravek Evoltra je považován za přípravek s vysokým obsahem sodíku. To musí být bráno v úvahu zvláště u osob na dietě s nízkým obsahem sodíku.