ZELBORAF 240MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EC01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Vemurafenib je inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mutace genu BRAF vede ke konstituční aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů. Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600 (tabulka 6). Tabulka 6: Kinázová inhibiční aktivita vemurafenibu proti různým kinázám BRAF Kináza Předpokládaná frekvence u melanomu s pozitivitou mutace V600 (t) Inhibiční koncentrace 50(nmol) BRAFV600E 87,3 % 10 BRAFV600K 7,9 % 7 BRAFV600R 1 % 9 BRAFV600D <0,2 % 7 BRAFV600G <0,1 % 8 BRAFV600M <0,1 % 7 BRAFV600A <0,1 % 14 BRAF WT N/A 39 (t) Odhadnuta na základě 16403 melanomů se známou mutací kodonu 600 BRAF ve veřejné databázi COSMIC, vydání 71 (listopad 2014). Tento inhibiční účinek byl potvrzen na dostupných buněčných liniích melanomu s mutací V600 BRAF při stanovení fosforylace ERK a buněčných antiproliferačních analýzách. V buněčných antiproliferačních analýzách s inhibiční koncentrací 50 (IC50) proti buněčným liniím s mutací V600 (buněčné linie s mutací V600E, V600R, V600D a V600K) se pohyboval v rozmezí od 0,016 do 1,131 µmol, kdy IC 50 proti buněčným liniím divokého typu genu BRAF byla 12,06 resp. 14,32 µmol. Určení stavu BRAF mutace Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné, aby pacienti měli validovaným testem potvrzenou pozitivní mutaci V600 genu BRAF. V klinických studiích fáze II a fáze III byli vhodní pacienti identifikováni za použití polymerázové řetězové reakce v reálném čase (cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Tento test má CE značku a používá se ke stanovení mutací BRAF na DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu. Byl sestrojen tak, aby s vysokou senzitivitou detekoval predominantní mutace BRAF V600E (až k 5 % sekvencí V600E na pozadí sekvence „divokého“ typu v DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu). Neklinické a klinické studie s retrospektivní sekvenční analýzou prokázaly, že tento test detekuje s nižší senzitivitou rovněž méně obvyklé mutace BRAF V600D a V600K. Z dalších vzorků dostupných z neklinických a klinických studií (n=920), ve kterých byla pozitivita mutace stanovená pomocí testu cobas a které byly následně analyzovány sekvencováním, nebyly žádné vzorky identifikovány jako divoký typ genu pomocí sekvencování dle Sangera ani 454 sekvencování. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost vemurafenibu byla hodnocena u 336 pacientů v klinické studii fáze III (NO25026) a u 278 pacientů ve dvou klinických studiích fáze II (NP22657 a MO25743). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli pokročilou formu melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test. Výsledky ze studie fáze III (studie NO25026) u dříve neléčených pacientů Otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III podpořila použití vemurafenibu u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti byli randomizováni k léčbě vemurafenibem (960 mg dvakrát denně) nebo dakarbazinem (1000 mg/m 2 v den 1 každé 3 týdny). K léčbě vemurafenibem (n=337) nebo dakarbazinem (n=338) bylo randomizováno celkem 675 pacientů. Většina pacientů byli muži (56 %) a běloši (99 %) s mediánem věku 54 let (24 % bylo ≥ 65 let), všichni pacienti měli stav výkonnosti (PS) dle ECOG 0 nebo 1 a většina pacientů měla stupeň onemocnění M1c (65 %). Ko-primární cílové parametry účinnosti studie zahrnovaly celkové přežití a dobu přežití bez progrese. V předdefinované interim analýze s ukončením sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 bylo významné zlepšení pozorováno u ko-primárních cílových parametrů celkové přežití (p<0,0001) a doba přežití bez progrese (p<0,0001) (nestratifikovaný log-rank test). Podle doporučení DSMB (Data Safety Monitoring Board), jehož výsledky byly uveřejněny v lednu 2011, byla studie modifikovaná a pacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny post-hoc analýzy přežití, jak je popsáno v tabulce 7. Tabulka 7: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF do data ukončení sběru údajů ze studie (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib) Data ukončení sběru údajů Léčba Počet úmrtí (%) Poměr rizik(95% CI) Počet pacientů,kteří změnili léčbu (%) 30. prosinec2010 dakarbazin 75 (22) 0,37 (0,26; 0,55) 0 (neuplatňuje se) vemurafenib 43 (13) 31. březen 2011 dakarbazin 122 (36) 0,44 (0,33; 0,59) (w) 50 (15 %) vemurafenib 78 (23) 3. říjen 2011 dakarbazin 175 (52) 0,62 (0,49; 0,77) (w) 81 (24 %) vemurafenib 159 (47) 1. únor 2012 dakarbazin 200 (59) 0,70 (0,57; 0,87) (w) 83 (25 %) vemurafenib 199 (59) 20. prosinec2012 dakarbazin 236 (70) 0,78 (0,64; 0,94) (w) 84 (25 %) vemurafenib 242 (72) (w) Cenzurované výsledky v době změny léčby Necenzurované výsledky v době změny léčby: 31. březen 2011: HR (95% CI) = 0,47 (0,35; 0,62); 3. říjen 2011: HR (95% CI) = 0,67 (0,54; 0,84); 1. únor 2012: HR (95% CI) = 0,76 (0,63; 0,93); 20. prosinec 2012: HR (95% CI) = 0,79 (0,66; 0,95) Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití – dříve neléčení pacienti (ukončení sběru údajů ke dni 20. prosince 2012) Tabulka 8 znázorňuje účinek léčby pro všechny předdefinované stratifikační proměnné, které byly stanoveny jako prognostické faktory. Tabulka 8: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF podle LDH, stadia tumoru a ECOG statusu (post-hoc analýza, ukončení sběru údajů ke dni 20. prosince 2012, cenzurované výsledky v době změny léčby) Stratifikační proměnná N Poměr rizik 95% Interval spolehlivosti Normální LDH 391 0,88 0,67; 1,16 LDH >ULN 284 0,57 0,44; 0,76 Stadium IIIc/M1A/M1B 234 1,05 0,73; 1,52 Stadium MIC 441 0,64 0,51; 0,81 ECOG PS=0 459 0,86 0,67; 1,1 ECOG PS=1 216 0,58 0,42; 0,9 LDH: laktát dehydrogenáza, ECOG PS: Stav výkonnosti (performance status) dle Východní kooperativní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group). Tabulka 9 ukazuje výskyt celkové odpovědi na léčbu a dobu přežití bez progrese u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF. Tabulka 9: Výskyt celkové odpovědi na léčbu a doba přežití bez progrese u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF vemurafenib dakarbazin p-hodnota (x) Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 (y) Výskyt celkové odpovědi na léčbu(95% interval spolehlivosti) 48,4 %(41,6 %; 55,2 %) 5,5 %(2,8 %; 9,3 %) <0,0001 Doba přežití bez progrese Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) 0,26(0,20; 0,33) <0,0001 Počet příhod (%) 104 (38 %) 182 (66 %) Medián doby přežití bez progrese (měsíce)(95% interval spolehlivosti) 5,32(4,86; 6,57) 1,61(1,58; 1,74) Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 (z) Doba přežití bez progrese Poměr rizik(95% interval spolehlivosti) 0,38(0,32; 0,46) <0,0001 Počet příhod (%) 277 (82 %) 273 (81 %) Medián doby přežití bez progrese (měsíce)(95% interval spolehlivosti) 6,87(6,14; 6,97) 1,64(1,58; 2,07) (x) Nestratifikovaný log-rank test pro dobu přežití bez progrese a chí-kvadrát test pro výskyt celkové odpovědi na léčbu. (y) Ke dni 30. prosince 2010 celkem 549 pacientů bylo hodnotitelných s ohledem na dobu přežití bez progrese a 439 pacientů bylo hodnotitelných s ohledem na výskyt celkové odpovědi na léčbu. (z) Ke dni 1. února 2012 celkem 675 pacientů bylo hodnotitelných v následné analýze údajů doby přežití bez progrese. Celkem 57 pacientů z 673 pacientů ve studii NO25026, u kterých byly tumory analyzovány retrospektivně pomocí sekvencování, mělo melanom s pozitivní mutací V600K genu BRAF. Analýzy účinnosti mezi těmito pacienty s V600K pozitivními tumory, ačkoli byly limitovány nízkým počtem pacientů, naznačovaly podobný prospěch léčby vemurafenibem, pokud jde o celkové přežití, dobu přežití bez progrese a potvrzenou nejlepší celkovou odpověď na léčbu. Pro pacienty se vzácnou mutací V600 genu BRAF jinou než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje. Výsledky studie fáze II (studie NP22657) u pacientů, u kterých selhala alespoň jedna předchozí léčba Jednoramenná, multicentrická, mezinárodní studie fáze II byla provedena u 132 pacientů s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. Medián věku byl 52 let, 19 % pacientů bylo starších 65 let. Většina pacientů byli muži (61 %), běloši (99 %) a měli onemocnění stádia M1c (61 %). U 49 % pacientů selhaly ≥ 2 předchozí léčby. Při mediánu následného sledování 12,9 měsíců (rozmezí 0,6 až 20,1) byl primární cílový parametr účinnosti potvrzeného výskytu nejlepší celkové odpovědi (úplná odpověď + částečná odpověď), jak byl stanoven nezávislou hodnotící komisí (IRC) 53 % (95% CI: 44 %, 62 %). Medián celkového přežití byl 15,9 měsíců (95% CI: 11,6; 18,3). Výskyt celkového přežití v 6 měsících byl 77 % (95% CI: 70 %, 85 %) a ve 12 měsících 58 % (95% CI: 49 %, 67 %). Devět ze 132 pacientů zařazených do studie NP22657 mělo dle retrospektivního sekvencování (Sanger) nádory s mutací V600K. Z těchto pacientů 3 měli částečnou odpověď, 3 měli stabilizaci onemocnění, 2 měli progresi nemoci a jeden nebyl hodnotitelný. Výsledky studie fáze II (MO25743) u pacientů s mozkovými metastázami Byla provedena jednoramenná, multicentrická studie (N = 146) s vemurafenibem u dospělých pacientů s histologicky potvrzeným metastazujícím melanomem, u nichž je přítomna mutace BRAF V600 (dle cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) a mozkové metastázy. Ve studii byly dvě kohorty souběžně zařazující pacienty: 1. kohorta s dosud neléčenými pacienty (N = 90): Pacienti, u nichž dosud mozkové metastázy nebyly léčeny; předchozí systémová léčba metastazujícího melanomu byla povolena, nezahrnují se BRAF inhibitory a MEK inhibitory. 2. kohorta s dříve léčenými pacienty (N = 56): Pacienti, u nichž byly mozkové metastázy dříve léčeny, a u nichž po této léčbě došlo k progresi. U pacientů, kteří byli léčeni stereotaktickou radioterapií (SRT) nebo chirurgicky, muselo po této předchozí léčbě dojít k rozvoji nové mozkové léze hodnotitelné podle kritérií RECIST. Bylo zařazeno celkem 146 pacientů. Většina pacientů byli muži (61,6 %), běloši (92,5 %), medián věku byl 54 let (rozmezí 26 až 83 let), kteří byli obdobně rozděleni do obou kohort. Při zahájení byl v obou kohortách střední počet mozkových cílových lézí 2 (rozmezí 1 až 5). Primárním cílem účinnosti studie byla četnost nejlepší celkové odpovědi (BORR) v mozku pacientů s metastazujícím melanomem s dosud neléčenými mozkovými metastázami na základě posouzení nezávislé hodnotící komise (IRC). Sekundární cíle zahrnovaly posouzení účinnosti vemurafenibu podle BORR v mozku již léčených pacientů, trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) u pacientů s melanomem metastazujícím do mozku (viz tabulka 10). Tabulka 10: Účinnost vemurafenibu u pacientů s mozkovými metastázami 1. kohortaBez předchozí léčbyn = 90 2. kohortaDříve léčenín = 56 Celkemn = 146 BORR a v mozku Pacienti sodpovědí n (%)(95% CI) b 16 (17,8 %)(10,5; 27,3) 10 (17,9 %)(8,9; 30,4) 26 (17,8 %)(12,0; 25,0) DOR c v mozku (n) (n = 16) (n = 10) (n = 26) Medián (v měsících) 4,6 6,6 5,0 (95% CI) d (2,9; 6,2) (2,8; 10,7) (3,7; 6,6) BORR extra- kraniální n (%) a 26 (32,9 %) 9 (22,5 %) 35 (29,4 %) PFS – celkově Medián (v měsících) e (95% CI) d 3,7(3,6; 3,7) 3,7(3,6; 5,5) 3,7(3,6; 3,7) PFS – pouze upacientůs metastázami v mozkuMedián(v měsících) e (95% CI) d 3,7(3,6; 4,0) 4,0(3,6; 5,5) 3,7(3,6; 4,2) OSMedián(v měsících) (95% CI) d 8,9(6,1; 11,5) 9,6(6,4; 13,9) 9,6(6,9; 11,5) a Četnost nejlepší potvrzené celkové odpovědi posouzená nezávislou hodnotící komisí, počet pacientů s odpovědí n (%) b Oboustranný 95% Clopper-Pearsonův interval spolehlivosti (CI) c Trvání odpovědi posouzené nezávislou hodnotící komisí d Kaplan-Meierův odhad e Posouzené zkoušejícím lékařem Pediatrická populace Výsledky ze studie (NO25390) fáze I u pediatrických pacientů Byla provedena studie fáze I se zvyšující se dávkou (dose-escalation study) hodnotící použití vemurafenibu u šesti dospívajících pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve stádiu IIIC nebo IV. Všem léčeným pacientům bylo nejméně 15 let a vážili alespoň 45 kg. Tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v dávce 720 mg dvakrát denně a tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně. Maximální tolerovanou dávku nebylo možné určit. Přestože byly pozorovány přechodné nádorové regrese, výskyt nejlepší celkové odpovědi na léčbu (BORR) byl 0 % (95% interval spolehlivosti: 0 %; 46 %) na základě potvrzených odpovědí. Studie byla ukončena kvůli nízkému počtu zařazených pacientů. Informace o použití u dětí viz bod 4.2 .