ZTALMY 50MG/ML Perorální suspenze

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX27. Mechanismus účinku Ganaxolon je methylový analog endogenního neurosteroidu alopregnanolonu. Ganaxolon je neuroaktivní steroid, který pozitivně a alostericky moduluje receptory kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) v CNS prostřednictvím interakce s rozpoznávacím místem, které se liší od jiných alosterických modulátorů receptorů GABAA. Přesný mechanismus, jakým ganaxolon uplatňuje své terapeutické účinky při léčbě záchvatů spojených s CDD, není znám, ale má se za to, že jeho antikonvulzivní účinky jsou výsledkem této modulace funkce receptoru GABAA poskytující konstantní nebo tonickou modulaci inhibiční neurotransmise zprostředkované GABA. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost při léčbě záchvatů spojených s CDD u pacientů ve věku od 2 let byla stanovena v jedné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů ve věku od 2 do 19 let (studie 1042-CDD-3001). Pacienti zařazení do studie 1042-CDD-3001 měli molekulárně potvrzenou patogenní nebo pravděpodobně patogenní variantu CDKL5, jejich záchvaty byly nedostatečně kontrolovány nejméně 2 předchozími souběžně podávanými antiepileptiky a během 2měsíčního období před screeningem měli v každém 1měsíčním období minimálně 16 záchvatů primárního typu za 28 dnů. Do studie bylo zařazeno celkem 101 pacientů (51 pacientů s placebem a 50 pacientů se zkoušeným léčivým přípravkem). Pacienti byli většinou ženského pohlaví (79,2 %; v souladu s demografií CDD) ve věku od 2 do 19 let (průměr [směrodatná odchylka (SD)]: 7,26 [4,55]), přičemž většina z nich byla pediatrických (děti ve věku od 2 do 11 let [82,2 %], dospívající [16,8 %]); u 96 % pacientů byla souběžně podávána antiepileptika. Průměrný počet (SD) souběžně podávaných antiepileptik, které pacienti užívali, byl 2,2 (1,14) ve skupině s placebem a 2,6 (1,40) ve skupině s ganaxolonem. Nejčastějšími (≥ 10 pacientů) antiepileptiky byly valproát, levetiracetam, klobazam a vigabatrin. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla procentuální změna četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozí hodnotě za 28 dnů během 17týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Mezi závažné motorické záchvaty patří bilaterální tonické, bilaterální klonické, atonické, generalizované tonicko-klonické a fokální až bilaterální tonicko-klonické záchvaty. Na začátku studie byl průměrný počet (SD) závažných motorických záchvatů za 28 dnů 104,8 (173,53) u placeba a 117,2 (138,62) u ganaxolonu. Na konci 13týdenní udržovací fáze byl u pacientů léčených ganaxolonem zjištěn statisticky významný rozdíl ve střední procentuální změně četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozímu stavu ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 1). Tabulka 1 Studie 1042-CDD-3001 Změna v četnosti výskytu závažných motorických záchvatů za 28 dní ve 13týdenní udržovací fázi Placebo Ganaxolon Četnost záchvatů u primárních typů záchvatů za 28 dní,n 51 49 13týdenní udržovací léčba, střední procentuální změna(95% CI) –6,49(–26,77, 38,46) –29,39(–65,78, 1,30) Hodnota p Wilcoxonova testu 0,0097 Výskyt odpovědi, n 50 49 n (%) 6 (12,0) 15 (30,6) Rozdíl (95% CI) 18,6 (2,0, 34,9) Hodnota p a 0,0283 CI = 95% interval spolehlivosti. a Odpověď je definována jako nejméně 50% snížení četnosti primárních záchvatů za 28 dnů oproti výchozí hodnotě. Hodnota p vychází z Fisherova exaktního testu. Z křivky kumulativní odpovědi na léčbu vyplývá, že u ganaxolonu došlo k většímu snížení četnosti záchvatů než u placeba, a to při všech výskytech odpovědi (viz obrázek 1). Ganaxolon (N = 49) Placebo (N = 49) Obrázek 1 Křivky kumulativní odpovědi na léčbu ve studii 1042-CDD-3001 s 28denní četností záchvatů pro primární typy záchvatů – 13týdenní udržovací fáze, populace se záměrem léčit Ganaxolon (n = 49) Placebo (n = 49) % pacientů % snížení četnosti primárních záchvatů Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti s CDD, kteří se účastnili dvojitě zaslepené fáze studie 1042-CDD-3001, mohli ve studii pokračovat a zúčastnit se otevřené prodloužené fáze. Primárním cílem otevřené prodloužené fáze byla dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost ganaxolonu. Aby pacienti mohli do otevřené prodloužené fáze vstoupit, podstoupili zaslepenou zkříženou titraci do maximální denní dávky 63 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 28 kg nebo 1 800 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 28 kg. Údaje jsou hlášeny u 88 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze a dostávali ganaxolon po dobu až 4,25 roku. Během otevřené prodloužené fáze ukončilo účast ve studii celkem 63,6 % pacientů, a to převážně z důvodu odstoupení pacienta/rodiče (17,0 %), nedostatečné účinnosti (18,2 %) a nežádoucích účinků (11,4 %). Dospělá populace Populace s CDD ve studii 1042-CDD-3001 sestávala převážně z pediatrických pacientů. V době zařazení do studie byli dva pacienti ve věku 19 let (jeden randomizovaný k placebu, jeden ke ganaxolonu). Sedm pacientů dosáhlo během otevřené prodloužené fáze studie 18 let. U těchto pacientů (n = 9) činil medián procentuální změny četnosti závažných motorických záchvatů od výchozího stavu do posledních 3 měsíců v otevřené fázi studie –32,1 % (rozmezí –86,2 % až 72,7 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ZTALMY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s poruchou deficitu CDKL5 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).