ZYKADIA 150MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu (ALK), ATC kód: L01ED02. Mechanismus účinku Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo. ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EML4 translokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic (H2228), což vedlo k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými xenotransplantáty derivovanými z H2228. Klinická účinnost a bezpečnost Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 (ASCEND-4) Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou léčbu (zahrnující ALK inhibitory), s výjimkou neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie, byla prokázána v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3. V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů (stratifikace dána stupněm výkonnosti (performance status), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií a přítomností/absencí mozkových metastáz při screeningu), kteří dostávali buď ceritinib (750 mg denně nalačno) nebo chemoterapii (na základě výběru zkoušejícím - pemetrexed [500 mg/m 2 ] + cisplatina [75 mg/m 2 ] nebo karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnů). Pacienti, kteří ukončili 4 cykly chemoterapie (indukční fáze) bez progrese onemocnění, dostávali následně pemetrexed (500 mg/m 2 ) samotný jako udržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií. Medián věku byl 54 let (rozmezí: 22 až 81 let); 78,5 % pacientů bylo do 65 let. Celkem 57,4 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (96,5 %) a šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (92,0 %). ECOG performance status byl 0/1/2 u 37,0 %/56,4 %/6,4 % pacientů a 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se symptomatickými metastázami v CNS (centrální nervový systém), kteří byli neurologicky nestabilní nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů CNS, byli z klinické studie vyřazeni. Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC). Z celkového počtu 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů (72,4 %) následně dostávalo cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů bylo léčeno ceritinibem. Medián doby následného sledování při primární analýze byl 19,7 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů). Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) (viz tabulka 3 a obrázek 1). Na základě hodnocení zkoušejícím bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění. V době primární analýzy údaje o celkovém přežití (OS) nebylo při počtu 107 úmrtí (představuje asi 42,3 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS) možné vyhodnotit. Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkové přežití (OS) je zobrazena na obrázku 1 a obrázku 2. Tabulka 3 ASCEND-4 (Studie A2301) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza) Ceritinib Chemoterapie (n=189) (n=187) Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4) Medián, měsíce d (95% CI) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1) HR (95% CI) a 0,55 (0,42; 0,73) p-hodnota b <0,001 Celkové přežití c Počet příhod, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6) Medián, měsíce d (95% CI) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE) Výskyt OS po 24 měsících d , % (95% CI) 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5) HR (95% CI) a 0,73 (0,50;1,08) p-hodnota b 0,056 Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7) Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 137 50 Medián, měsíce d (95% CI) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4) Výskyt přežití bez příhody za18 měsíců d , % (95% CI) 59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6) HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik. b Podle stratifikovaného log-rank testu. c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny. d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky. Obrázek 1 ASCEND-4 (Studie A2301) - Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC (primární analýza) Poměr rizik = 0,55 95% CI (0,42; 0,73) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemoterapie: 8,1 (5,8; 11,1) Logrank p-hodnota = <0,001 Cenzorovaná data ceritinib 750 mg (n/n = 89/189) Chemoterapie (n/n = 113/187) 100 Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Čas (Měsíce) Počet pacientů v riziku Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0 Chemoterapie 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0 Při konečné analýze OS zemřelo 113 (59,8 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 122 (65,2 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 62,9 měsíců (95% CI: 44,2; 77,6) pro rameno s ceritinibem a 40,7 měsíců (95% CI: 28,5; 54,5) pro rameno s chemoterapií. V rameni s ceritinibem došlo ke statisticky významnému 24% snížení rizika úmrtí ve srovnání s ramenem s chemoterapií (HR 0,76; 95% CI: 0,59; 0,99; p=0,020). Došlo k vysoké míře míšení, kdy 61,5 % pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK, což ovlivnilo výsledek OS. Obrázek 2 ASCEND-4 (Studie A2301)- Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramena léčby (konečná analýza OS) Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese Cenzorovaná data Ceritinib 750 mg (n/n = 113/189) Chemoterapie (n/n = 122/187) Poměr rizik = 0,76 95% CI (0,59, 0,99) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2, 77,6) Chemoterapie: 40,7 (28,5, 54,5) Logrank p-hodnota = 0,020 Čas (měsíce) Ceritinib 750 mg Chemoterapie Počet pacientů stále v riziku Čas (měsíce) Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie (22 pacientů v rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem (72,7 %, 95% CI: 49,8, 89,3) oproti rameni s chemoterapií (27,3 %, 95% CI: 10,7, 50,2). Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených ramen, s metastázami v mozku nebo bez metastáz mozku, delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 10,7 měsíců (95% CI: 8,1, 16,4) v rameni s ceritinibem oproti 6,7 měsícům (95% CI: 4,1, 10,6) v rameni s chemotherapií s HR 0,70 (95% CI: 0,44, 1,12). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 26,3 měsíců (95% CI: 15,4, 27,7) v rameni s ceritinibem oproti 8,3 měsícům (95% CI: 6,0, 13,7) v rameni s chemoterapií s HR 0,48 (95% CI: 0,33, 0,69). Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 (ASCEND-5) Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3. Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií (jeden nebo dva léčebné režimy zahrnující platinový dublet). Do ramene s ceritinibem bylo randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů (pemetrexed nebo docetaxel). Docetaxelem bylo léčeno 73 pacientů, 40 pacientů dostávalo pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let (rozmezí: 28 až 84 let); 77,1 % pacientů bylo mladších 65 let. Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů, 0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom (97,0 %) a šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky (96,1 %). ECOG performance stav byl 0/1/2 u 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií (zahrnující platinový dublet) pro pokročilé onemocnění; 11,3 % pacientů v rameni s ceritinibem a 12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými režimy kvůli pokročilému onemocnění. Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (BIRC). Medián doby sledování v rámci primární analýzy dat byl 16,5 měsíců (od randomizace do ukončení (cut-off) sběru údajů). Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v přežití bez progrese onemocnění (PFS) s odhadovaným snížením rizika o 51 % v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií (viz tabulka 4 a obrázek 3). Pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby (DCR). Hodnocení celkového přežití v rámci primární analýzy dat nebylo při počtu 48 případů (41,7 %) v rameni s ceritinibem a 50 případů (43,1 %) v rameni s chemoterapií, což představuje asi 50 % požadovaných případů pro závěrečnou analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů (69,8 %) v rameni s chemoterapií dostávalo následně ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby. Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití (OS) je zobrazena na obrázku 3 a obrázku 4. Tabulka 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve léčeným metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (primární analýza dat) Ceritinib (n=115) Chemoterapie (n=116) Doba trvání následného sledování 16,5 Medián (měsíce) (min – max) (2,8 – 30,9) Přežití bez progrese (podle BIRC) Počet příhod, n (%) 83 (72,2 %) 89 (76,7 %) Medián, měsíce (95% CI) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8) HR (95% CI) a 0,49 (0,36; 0,67) p-hodnota b <0,001 Celkové přežití c Počet příhod, n (%) 48 (41,7 %) 50 (43,1 %) Medián, měsíce (95% CI) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1) HR (95% CI) a 1,00 (0,67;1,49) p-hodnota b 0,496 Odpověď tumoru (podle BIRC) Celkový výskyt odpovědi (95% CI) 39,1 % (30,2; 48,7) 6,9 % (3,0; 13,1) Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Počet respondérů 45 8 Medián, měsíce d (95% CI) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE) Pravděpodobnost přežití bez příhody v 31,5 % (16,7 %, 45,7 % (6,9 %, 79,5 %) 9 měsících d (95% CI) 47,3 %) HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise; NE=nehodnotitelné a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik. b Podle stratifikovaného log-rank testu. c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny. d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky. Obrázek 3 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC (primární analýza dat) Cenzorovaná data Ceritinib 750 mg (n/n = 83/115) Chemoterapie (n/n = 89/116) Poměr rizik = 0,49 95% CI (0,36;0,67) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (Měsíce) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemoterapie: 1,6 (1,4;2,8) Log rank p-hodnota = <0,001 Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Čas (Měsíce) Čas (Měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0 Chemoterapie 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0 Počet pacientů v riziku Při konečné analýze OS, s mediánem doby sledování 110 měsíců, zemřelo 102 (88,7 %) pacientů v rameni s ceritinibem a 88 (75,9 %) pacientů v rameni s chemoterapií. Medián OS byl 17,7 měsíců (95% CI: 14,2; 23,7) v rameni s ceritinibem a 20,1 měsíců (95% CI: 11,9; 31,2) v rameni s chemoterapií. Mezi oběma léčebnými rameny nebyl žádný statisticky významný rozdíl v OS (HR= 1,29; 95% CI: 0,96; 1,72; p=0,955). Došlo k vysoké míře časného zkřížení, kdy 88 (76 %) pacientů v rameni chemoterapie přešlo na léčbu ceritinibem. Navíc pacienti v obou ramenech dostávali další linie cytostatické terapie, včetně dalších inhibitorů ALK. Celkově byly zkřížené terapie a terapie další linie hlavním matoucím faktorem, který mohl snížit jakýkoli potenciální rozdíl v OS mezi léčebnými rameny. Obrázek 4 ASCEND-5 (Studie A2303) – Kaplan-Meierův graf celkového přežití podle ramen léčby (konečná analýza OS) Pravděpodobnost (%) přežití bez progrese Cenzorovaná data Ceritinib 750 mg (n/n = 102/115) Chemoterapie (n/n = 88/116) Poměr rizik = 1,29 95% CI (0,96; 1,72) Medián Kaplan-Meierovy křivky (95% CI) (měsíce) Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2; 23,7) Chemoterapie: 20,1 (11,9; 31,2) Log rank p-hodnota = 0,955 Čas (měsíce) Ceritinib 750 mg Chemoterapie Počet pacientů v riziku Čas (měsíce) Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení (66 pacientů v rameni s ceritinibem a 67 pacientů v rameni s chemoterapií) hodnocena BIRC neuroradiologem intrakraniální odpověď (podle kritérií RECIST 1.1 (tj. až 5 lézí v mozku). Celkový výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie, byl vyšší v rameni s ceritinibem (35,3 %, 95% CI: 14,2, 61,7) oproti rameni s chemoterapií (5,0 %, 95% CI: 0,1, 24,9). Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce (95% CI: 3,4, 6,2) v rameni s ceritinibem oproti 1,5 měsíci (95% CI: 1,3, 1,8) v rameni s chemoterapií s HR 0,54 (95% CI: 0,36, 0,80). Medián PFS u pacientů bez mozkových metastáz byl 8,3 měsíců (95% CI: 4,1, 14,0) v rameni s ceritinibem oproti 2,8 měsícům (95% CI: 1,4, 4,1) v rameni s chemoterapií s HR 0,41 (95% CI: 0,24, 0,69). Klinická studie A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii A2112 (ASCEND-8) zabývající se optimalizací dávky. Celkem 147 pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem (n=73), nebo do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno (n=74). Na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti. Charakteristika populace pacientů, s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou s jídlem (n=73) a s dávkou 750 mg podanou nalačno (n=74): průměrný věk 54,3 a 51,3 let, věk nižší 65 let (78,1 % a 83,8 %), ženy (56,2 % a 47,3 %), běloši (49,3 % a 54,1 %), Asiaté (39,7 % a 35,1 %), nekuřáci nebo příležitostní kuřáci (90,4 % a 95,9 %), WHO performance stav 0 nebo 1 (91,7 % a 91,9 %), pacienti s histologií adenokarcinomu (98,6 % a 93,2 %) a mozkové metastázy (32,9 % a 28,4 %). Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže. Tabulka 5 ASCEND-8 (Klinická studie A2112) – Přehled výsledků účinnosti u pacientů s dříve neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic podle BIRC Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem Ceritinib 750 mg nalačno (n=73) (n=74) Výskyt objektivní odpovědi 57 (78,1) 56 (75,7) (ORR: CR+PR), n (%) (95% CI) a (66,9; 86,9) (64,3; 84,9) CI: Interval spolehlivosti Kompletní odpověď (CR), Částečná odpověď (PR) potvrzeno opakovaným hodnocením provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti Jednoramenné klinické studie X2101 a A2201 Použití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených, jednoramenných studiích fáze 1/2 (Studie X2101 a Studie A2201). Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let (rozmezí: 24-80 let); 86,5 % pacientů bylo mladších než 65 let a 54 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (66,3 %) nebo Asiati (28,8 %). Celkem 93,3 % pacientů mělo adenokarcinom a v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy. Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku byl 51 let (rozmezí: 29-80 let); 87,1 % pacientů bylo mladších než 65 let a 50,0 % pacientů tvořily ženy. Většinu pacientů tvořili běloši (60,0 %) nebo Asiaté (37,9 %). Celkem 92,1 % pacientů mělo adenokarcinom. Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití ještě zralá. Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií X2101 a A2201 Studie X2101 ceritinib 750 mgn=163 Studie A2201 ceritinib 750 mgn=140 Délka sledování 10,2 14,1 Medián (měsíce) (min – max) (0,1 – 24,1) (0,1 – 35,5) Celková míra odpovědi (CR + PR) Hodnocení investigátorem (95% CI) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7 % (32,5; 49,3) Hodnocení BIRC (95% CI) 46,0 % (38,2; 54,0) 35,7 % (27,8; 44,2) Trvání odpovědi* Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) Hodnocení BIRC (měsíce, 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4) 95% CI) Přežití bez progrese Hodnocení investigátorem (měsíce, 95% CI) 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) Hodnocení BIRC (měsíce, 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9) 95% CI) Celkové přežití (měsíce, 95 % CI) 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) NE = nehodnotitelné Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.0 Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.1 *Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 % pacientů. ORR, DOR a PFS (vyhodnocené BIRC) u pacientů s metastázami v mozku ve výchozím stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích. Histologie non-adenokarcinomu O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu jsou dostupné omezené informace. Starší pacienti O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici žádná data o účinnosti. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).