ZYNYZ 500MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory PD-1/PD-L1 (protein 1 programované buněčné smrti/ligand proteinu 1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: L01FF10 Mechanismus účinku Retifanlimab je monoklonální protilátka proti imunoglobulinu G4 (IgG4), která se váže na receptor programované smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Spojení PD-1 s jeho ligandy PD-L1 a PD-L2, které jsou exprimovány antigen prezentujícími buňkami a mohou být exprimovány nádorovými buňkami a /nebo jinými buňkami v nádorovém mikroprostředí, vede k inhibici funkce T-buněk, jako je proliferace, sekrece cytokinů a cytotoxická aktivita. Retifanlimab se váže na receptor PD-1, blokuje interakci s jeho ligandy PD-L1 a PD L2 a zesiluje aktivitu T-buněk. Farmakodynamické účinky Imunogenita Vzácně byly detekovány protilátky proti léku (ADA). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) Účinnost a bezpečnost retifanlimabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem byly hodnoceny ve studii POD1UM-303/InterAACT-2, randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené studii fáze III, do které byli zařazeni pacienti s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC dosud neléčení chemoterapií. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem, který vyžadoval imunosupresi, těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin, klinicky významným srdečním onemocněním, orgánovou transplantací v anamnéze nebo výkonnostním skóre podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≥ 2 nebo s prokázaným intersticiálním plicním procesem nebo aktivní neinfekční pneumonitidou byli pro studii nezpůsobilí. Pacienti, kterým dosud nebyla podávána systémová léčba s výjimkou radiosenzibilizační léčby nebo neoadjuvantní či adjuvantní léčby ukončené > 6 měsíců před vstupem do studie, byli způsobilí, jakož i pacienti, kteří byli HIV-pozitivní, pokud měli nedetekovatelnou virovou nálož, počet CD4+ ≥ 200 buněk/mikrolitr a dostávali antiretrovirovou terapii. Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu přípravky cílenými na PD-(L)1. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (< 1 % versus ≥ 1 %), regionu a rozsahu onemocnění (lokálně rekurentní versus metastazující). Pacienti byli randomizováni (v poměru 1:1) k léčbě buď: retifanlimabem v dávce 500 mg intravenózně každé 4 týdny v den 1, karboplatinou v cílové AUC 5 mg/ml v den 1 a paklitaxelem v dávce 80 mg/m 2 ve dnech 1, 8 a 15, v 6 cyklech, po nichž následoval retifanlimab v dávce 500 mg intravenózně každé 4 týdny, nebo placebem intravenózně každé 4 týdny v den 1, karboplatinou v cílové AUC 5 mg/ml v den 1 a paklitaxelem v dávce 80 mg/m 2 ve dnech 1, 8 a 15, v 6 cyklech, po nichž následovalo placebo 500 mg intravenózně každé 4 týdny. Léčba retifanlimabem pokračovala až do progrese onemocnění, vzniku nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání informovaného souhlasu, a to nejvýše po dobu 12 měsíců. Stanovení odpovědi nádoru na léčbu bylo prováděno každých 8 týdnů po celou dobu léčby. Pacienti, kterým bylo podáváno placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem a u nichž došlo ke zdokumentované progresi onemocnění (ověřené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením [BICR]), měli možnost přejít v období zkřížené léčby (crossover) na monoterapii retifanlimabem v dávce 500 mg. Medián věku 308 zařazených pacientů činil 62 let (rozmezí 29–86 let), přičemž 31 pacientů (10,1 %) bylo starších 75 let; 27,9 % pacientů byli muži, 87,3 % pacientů byli běloši a stav výkonnosti podle ECOG byl 0 (54,5 %) nebo 1 (45,1 %). U sedmdesáti jednoho procenta pacientů bylo hlášeno, že v minulosti podstoupili radioterapii a 34,7 pacientů podstoupilo operaci. Čtyři procenta pacientů byla HIV-pozitivní. Osmdesát tři procent pacientů mělo při zahájení léčby metastazující onemocnění. Exprese PD-L1 ≥ 1 % byla přítomna u 91 % nádorů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené BICR podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1 a klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (OS). Mezi další sekundární cílové parametry účinnosti patřila míra objektivní odpovědi (ORR) a doba trvání odpovědi (DOR). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 a na obrázku 1 a obrázku 2. Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 u pacientů s metastazujícím nebo neoperabilním lokálně rekurentním SCAC Cílový parametr ZYNYZ v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem(n = 154) Placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem(n = 154) Přežití bez progrese a,b Příhody, n (%) 92 (59,7) 110 (71,4) Medián v měsících (95% CI) 9,3 (7,5; 11,3) 7,4 (7,1; 7,7) Poměr rizik (95 % CI) 0,63 (0,47; 0,84) hodnota p c 0,0013 Celkové přežití d Úmrtí, n (%) 78 (50,6) 94 (61,0) Medián v měsících (95% CI) 32,8 (25,7; 44,5) 22,2 (15,7; 27,2) Poměr rizik (95 % CI) 0,75 (0,55; 1,01) Míra objektivní odpovědi a Míra objektivní odpovědi (95% CI) 55,8 % (47,6; 63,8) 44,2 % (36,2; 52,4) CI = interval spolehlivosti. a Na základě primární analýzy. b Medián doby následného sledování přežití bez progrese: ZYNYZ v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem = 7,6 měsíců (rozmezí 0–33,9 měsíců); placebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem = 7,1 měsíců (rozmezí 0–27,4 měsíců). c Oboustranná hodnota p vychází ze stratifikovaného log-rank testu. d Na základě konečné analýzy; OS nedosáhlo předem stanovené prahové hodnoty statistické významnosti. Pravděpodobnost přežití bez progrese Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS) ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 (konečná analýza) 1.0 0.9 Léčba ZYNYZ + karboplatina + paklitaxel Placebo + karboplatina + paklitaxel 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 + cenzorováno 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Doba od randomizace (měsíce) 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0 0 2 4 6 8 10 Počet rizikových pacientů ZYNYZ+ karboplatina+ 154 139 117 103 75 59 paklitaxel PIacebo+ karboplatina+ 154 128 100 84 54 39 paklitaxel Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 (konečná analýza) 1.0 0.9 Léčba ZYNYZ + karboplatina + paklitaxel Placebo + karboplatina + paklitaxel 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 + cenzorováno Pravděpodobnost přežití bez progrese 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Doba od randomizace (měsíce) Počet rizikových pacientů 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0 ZYNYZ+ karboplatina+ paklitaxel PIacebo+ karboplatina+ paklitaxel Karcinom z Merkelových buněk (MCC) Účinnost a bezpečnost retifanlimabu byla hodnocena ve studii POD1UM-201, otevřené, jednoramenné, multiregionální studii, do které byli zařazeni pacienti s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC, kterým k léčbě jejich pokročilého onemocnění dosud nebyla podávána systémová léčba. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem, který vyžadoval imunosupresi, těžkou poruchou funkce jater nebo ledvin, klinicky významným srdečním onemocněním, orgánovou transplantací v anamnéze nebo výkonnostním skóre podle skupiny ECOG PS ≥ 2 byli pro studii nezpůsobilí. Pacienti, kteří byli HIV pozitivní, měli nedetekovatelnou virovou nálož, počet CD4+ ≥ 300 buněk/mikrolitr a dostávali antiretrovirovou terapii, byli způsobilí. Pacienti dostávali retifanlimab v dávce 500 mg každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, a to po dobu maximálně 2 let. Hodnocení účinnosti bylo v prvním roce léčby prováděno každých 8 týdnů a poté každých 12 týdnů. Hlavní parametr hodnocení účinnosti míry potvrzené objektivní odpovědi a doba trvání odpovědi byly hodnoceny nezávislou ústřední hodnotící komisí podle kritérií RECIST v1.1. Všechny probíhající odpovědi byly sledovány po dobu minimálně 12 měsíců. Účinnost byla analyzována celkem u 101 pacientů. Medián věku zařazených pacientů činil 71,1 let (rozmezí 38–90 let), přičemž 39 pacientů (39 %) bylo starších 75 let; 67,3 % pacientů byli muži, všichni až na jednoho pacienta byli běloši a stav výkonnosti podle skupiny Eastern Cooperative Oncology Group byl 0 (73,3 %) nebo 1 (26,7 %). U 37 % pacientů bylo hlášeno, že v minulosti podstoupili radioterapii, a 68,3 % pacientů podstoupilo operaci. Devadesát procent pacientů mělo metastazující onemocnění. Jeden pacient byl HIV pozitivní. Většina testovaných vzorků nádorů (72,3 %) byla pozitivní na polyomavirus Merkelových buněk (MCPyV). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4. Medián doby trvání léčby byl 10,3 měsíců (rozmezí 1 den – 24,8 měsíců). Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii POD1UM-201 u pacientů s metastazujícím nebo rekurentním lokálně pokročilým MCC Cílový parametr ZYNYZ (n = 101) Míra objektivní odpovědi a Míra objektivní odpovědi (95% CI) 53,5 % (43,3; 63,5) Úplná odpověď 16,8 % Částečná odpověď 36,6 % Doba trvání odpovědi Medián v měsících (95% CI) 25,3 (14,2; NE) Minimum, maximum (měsíce) 1,1; 38,7+ CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; + označuje průběžnou odpověď. Medián doby následného sledování: 17,6 měsíců (rozmezí 1,1–38,7 měsíců). Účinnost a stav PD-L1/MCPyV Klinická aktivita byla pozorována bez ohledu na stav PD-L1 nebo MCPyV. V tabulce 5 je uveden souhrn objektivní míry odpovědi na základě exprese PD-L1 v nádoru a stavu MCPyV u pacientů s MCC dosud neléčených chemoterapií s výsledky centrálních biomarkerů ve studii POD1UM-201. Tabulka 5: Míry objektivní odpovědi na základě exprese PD-L1 v nádoru a stavu MCPyV ZYNYZMíry objektivní odpovědi (95% CI) n = 101 Exprese PD-L1 a při ukončení sběru dat ≥ 1 %pozitivní (n = 83)negativní nebo chybějící (n = 18) 57,8 % (46,5; 68,6)33,3 % (13,3; 59,0) Stav MCPyVpozitivní (n = 73)negativní, nejasný nebo chybějící (n = 28) 52,1 % (40; 63,9)57,1 % (37,2; 75,5) MCPyV = polyomavirus Merkelových buněk. a Exprese PD-L1 byla stanovena pomocí IHC s použitím interpretace dle kombinovaného pozitivního skóre (Combined Positive Score, CPS) Starší populace Dlaždicobuněčný karcinom análního kanálu (SCAC) Ze 154 pacientů léčených retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem ve studii POD1UM-303/InterAACT-2 v populaci, v níž byla sledována účinnost, bylo 37,7 % (58/154) pacientů starších 65 let a 9,1 % (14/154) pacientů starších 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty léčenými retifanlimabem v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti. Karcinom z Merkelových buněk (MCC) Ze 101 pacientů léčených retifanlimabem ve studii POD1UM-201 v populaci, v níž byla sledována účinnost, bylo 76,2 % (77/101) pacientů starších 65 let a 38,6 % (39/101) pacientů starších 75 let. Míra objektivní odpovědi v těchto věkových skupinách byla 55,8 % (95% CI: 44,1; 67,2), resp. 48,7 % (95% CI: 32,4; 65,2). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ZYNYZ u všech podskupin pediatrické populace při léčbě MCC a SCAC. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .