KINERET 100MG/0,67ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC03 Mechanismus účinku Anakinra neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí, včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně. Farmakodynamické účinky IL-1 se nachází v plasmě a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a byla popsána korelace mezi plasmatickými koncentracemi IL-1 a aktivitou onemocnění. Anakinra inhibuje reakce vyvolané prostřednictvím IL-1 in vitro, včetně indukce oxidu dusnatého a prostaglandinu E2 a/nebo produkce kolagenázy synoviálními buňkami, fibroblasty a chondrocyty. U pacientů s covidem-19 závisí progrese od infekce dolních cest dýchacích (infekce DCD) k závažnému respiračnímu selhání (RS) na časném uvolnění IL-1α z buněk plicního epitelu infikovaných virem. To dále stimuluje další tvorbu cytokinů, včetně IL-1β, v alveolárních makrofázích. U většiny pacientů s CAPS byla zjištěna spontánní mutace v genu CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRP3 kódují kryopyrin, složku inflamazomu. Aktivovaný inflamazom způsobuje proteolytickou mutaci a sekreci IL-1β, který má široké spektrum účinků, včetně systémového zánětu. Neléčené pacienty s CAPS charakterizuje zvýšené CRP, SAA a IL-6 vzhledem k normálním hladinám séra. Podávání přípravku Kineret vede ke snížení reaktantů akutní fáze a bylo pozorováno snížení hladiny exprese IL- Během prvních týdnů léčby byly zaznamenány snížené hladiny proteinů akutní fáze. U pacientů s FMF vede mutace genu MEFV kódujícího pyrin k poruše funkce a nadměrné tvorbě interleukinu-1β (IL-1β) v inflamazomu FMF. Pro neléčenou FMF je charakteristické zvýšení hodnot CRP a SAA. Podávání přípravku Kineret vede ke snížení reaktantů akutní fáze (např. CRP a SAA). Stillovu nemoc charakterizují vedle různého stupně artritidy znaky systémového zánětu, jako je vysoká horečka, kožní vyrážka, hepatosplenomegalie, serozitida a zvýšená hladina reaktantů akutní fáze zánětu, podnícená aktivitou IL-1. Je známo, že systémově vyvolává IL-1 odpověď v podobě hypotalamické horečky a podněcuje hyperalgezii. Role IL-1 v patogenezi Stillovy nemoci byla prokázána ve studiích ex vivo a studiích genové exprese. Klinická účinnost a bezpečnost při RA Bezpečnost a účinnost anakinry v kombinaci s methotrexátem byla prokázána u 1 790 pacientů s RA ≥ 18 let s různým stupněm intenzity onemocnění. Klinická odpověď na léčbu anakinrou se většinou objevila během 2 týdnů po zahájení léčby a trvala s pokračující aplikací anakinry. Maximální klinická odezva byla obvykle zaznamenána během 12 týdnů po zahájení terapie. Kombinovaná léčba anakinrou a methotrexátem prokázala statisticky a klinicky signifikantní snížení intenzity známek a symptomů RA u pacientů, u kterých odpověď na léčbu samotným methotrexátem nebyla dostatečná (38 % vs. 22 % pozitivních odpovědí na léčbu, měřeno pomocí kritérií ACR20). Významné zlepšení se týká bolestivosti, počtu bolestivých kloubů, tělesných funkcí (HAQ skóre), reaktantů akutní fáze a celkového hodnocení stavu lékařem i pacientem. V jedné klinické studii s anakinrou byla prováděna RTG vyšetření. Tato vyšetření neprokázala žádný škodlivý účinek anakinry na kloubní chrupavku. Klinická účinnost a bezpečnost při covidu-19 Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s pneumonií způsobenou covidem-19 ve věku ≥ 18 let, u nichž existovalo riziko závažného respiračního selhání. Populace pacientů zařazených do studie SAVE-MORE byla hospitalizována s potvrzenou pneumonií způsobenou covidem-19 (infekce dolních cest dýchacích (LRTI) radiologicky potvrzená rentgenovým vyšetřením nebo CT hrudníku) a byla považována za rizikovou pro rozvoj závažného respiračního selhání (SRF), což bylo stanoveno zvýšením suPAR (≥ 6 ng/ml). Pacienti měli hladinu suPAR ≥ 6 ng/ml měřenou pomocí soupravy suPARnostic Quick Triage. U těchto pacientů ještě nedošlo k progresi SRF (tj. vylučovací kritéria byla: poměr paO2/FiO2 menší než 150 mmHg nebo požadavek na mechanickou ventilaci (MV), neinvazivní ventilaci (NIV) nebo ECMO). Většina pacientů dostávala při screeningu doplňkovou nízkoprůtokovou nebo vysokoprůtokovou oxygenoterapii (81,6 %). Do studie bylo zařazeno 606 pacientů a analýza účinnosti byla provedena u populace se záměrem léčby (intention-to-treat; ITT) zahrnující 594 pacientů, z nichž 189 pacientů bylo randomizováno do ramene placebo+SoC (Standardní lékařská péče, Standard of Care) a 405 pacientů do ramene anakinra+SoC. Většina pacientů (91,4 %) měla na začátku léčby závažnou pneumonii způsobenou covidem-19 a 8,6 % pacientů mělo středně závažnou pneumonii způsobenou covidem-19. Dexamethason byl podáván 85,9 % pacientů. Průměrná délka (SD) léčby přípravkem Kineret byla 8,4 (2,1) dne. Primárním cílovým ukazatelem studie byla srovnávací 11 bodová ordinální škála WHO klinické progrese (CPS) mezi oběma rameny léčby k 28. dni. V obou ramenech byla léčba ukončena. Jedenáctibodová WHO CPS uvádí míru závažnosti onemocnění v rozsahu od 0 (neinfikován); 1–3 (mírné onemocnění), 4–5 (hospitalizován – středně těžké onemocnění), 6–9 (hospitalizován – těžké onemocnění se vzrůstající mírou NIV, MV a ECMO) až po 10 (mrtvý). Ze všech pacientů randomizovaných ve studii SAVE- MORE mělo 8,6 % výchozí WHO-CPS 4; 84,7 % mělo výchozí WHO-CPS 5 a 6,7 % mělo výchozí WHO-CPS 6. U pacientů léčených přípravkem Kineret po dobu až 10 dnů bylo do 28. dne prokázáno významné zlepšení klinického stavu podle WHO-CPS ve srovnání s placebem (OR: 0,36 [95% CI 0,26 až 0,50] P<0,001). Zlepšení klinického stavu pacientů bylo pozorováno do 14. dne. Přínos léčby přípravkem Kineret byl podpořen zvýšením počtu pacientů, kteří se plně uzdravili, a snížením počtu pacientů, u nichž došlo k progresi závažného respiračního selhání nebo úmrtí, ve srovnání s placebem. Při použití přípravku Kineret k léčbě covidu-19 nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály ani bezpečnostní obavy. Klinická účinnost a bezpečnost při CAPS Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret byla prokázána u pacientů s CAPS s různými stupni závažnosti onemocnění. V klinické studii zahrnující 43 dospělých a pediatrických pacientů (36 pacientů ve věku 8 měsíců až < 18 let) se závažným CAPS (NOMID/CINCA a MWS) byla u všech pacientů pozorována klinická odezva na anakinru během 10 dnů a byla udržována až 5 let při pokračujícím podávání přípravku Kineret. Léčba přípravkem Kineret významně snižuje projevy CAPS, včetně snížení často se vyskytujících symptomů, jako je horečka, vyrážka, bolesti kloubů, hlavy, únava a zarudnutí očí. Byl pozorován rychlý a trvalý pokles hladin zánětlivých biomarkerů, sérového amyloidu A (SAA), C-reaktivního proteinu (CRP) a rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR) a normalizace zánětlivých hematologických změn. U těžkých forem CAPS zlepšuje dlouhodobá léčby projevy systémového zánětu orgánů, očí, vnitřního ucha a CNS. Ostrost slyšení a vidění se při léčbě anakinrou dále nezhoršovala. Analýza nežádoucích účinků (AE) vyžadujících léčbu, klasifikovaná přítomností mutace CIAS1, ukázala, že mezi skupinami CIAS1 a non-CIAS1 nebyly velké rozdíly v celkových četnostech hlášení AE, jež byly 7,4 a 9,2. Podobné četnosti byly získány pro skupiny na hladině SOC, s výjimkou poruch zraku - 55 AE (četnost 0,5), z čehož bylo 35 očních hyperémií (což by mohl být také symptom CAPS) ve skupině CIAS1 a 4 AE ve skupině non-CIAS1 (četnost 0,1). Klinická účinnost a bezpečnost u FMF Bezpečnost a účinnost přípravku Kineret při léčbě pacientů s FMF rezistentní na kolchicin byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované publikované studii, v níž léčebné období trvalo 4 měsíce. Primárním cílem účinnosti byl počet záchvatů za měsíc a počet pacientů s průměrnou hodnotou < 1 záchvat za měsíc. Do studie bylo zařazeno 25 pacientů s FMF rezistentní na kolchicin; 12 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Kineret a 13 pacientů k podávání placeba. Průměrný počet záchvatů na pacienta a měsíc byl výrazně nižší u pacientů, jimž byl podáván Kineret (1,7), ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (3,5). Počet pacientů s < 1 záchvatem za měsíc byl výrazně vyšší ve skupině s přípravkem Kineret (šlo o 6 pacientů). Naproti tomu ve skupině s placebem nebyl žádný takový pacient. Dodatečně publikované údaje týkající se pacientů s FMF s intolerancí kolchicinu nebo kolchicin- rezistentní FMF prokazují, že klinický účinek přípravku Kineret je evidentní jak u klinických symptomů záchvatů, tak u snížení hladiny zánětlivých markerů, jako je CRP a SAA. V publikovaných studiích byl bezpečnostní profil anakinry u pacientů s FMF zpravidla podobný tomu u jiných indikací. Klinická účinnost a bezpečnost u Stillovy nemoci Účinnost a bezpečnost přípravku Kineret při léčbě Stillovy nemoci (SJIA a AOSD) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii s 11 pacienty (ve věku 1 rok až 51 let) léčenými po dobu 12 týdnů; přípravek Kineret byl podáván 6 z těchto pacientů. Kineret byl při léčbě Stillovy nemoci účinný, což prokázala jeho superiorita vzhledem k placebu v rámci primárního cílového parametru, jímž byla odpověď na kritérium ACR30 při absenci horečky v týdnu 2 (p-hodnota = 0,0022). Prokázaná účinnost přípravku Kineret v rámci odpovědi na kritéria ACR30, ACR50, ACR70 a ACR90 v týdnu 2 se udržela po celou dobu 12 týdnů léčebného období. Ve studii nebyly zjištěny žádné relevantní neočekávané údaje o bezpečnosti a výsledky odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu přípravku Kineret. Bezpečnost a účinnost byla prokázána v publikované randomizované, kontrolované studii s 24 pacienty s SJIA léčenými přípravkem Kineret po dobu až 1 roku. Po uplynutí 1měsíční zaslepené fáze bylo ve skupině léčené přípravkem Kineret identifikováno 8 z 12 pacientů jako respondéři na modifikované kritérium ACRpedi30 (ve srovnání s 1 z 12 pacientů ve skupině s placebem). Ve stejném časovém bodu bylo 7 z 12 pacientů ve skupině léčené přípravkem Kineret hodnoceno jako respondéři na kritérium ACRpedi50 a 5 ze 12 pacientů v téže skupině jako respondéři na kritérium ACRpedi70 (ve srovnání s tím nebyli žádní takoví respondéři ve skupině s placebem). Následnou otevřenou fázi dokončilo 16 pacientů; ze 7 respondérů ve 12. měsíci 6 ukončilo léčbu glukokortikoidy a u 5 z nich bylo onemocnění neaktivní. V publikované prospektivní, nekontrolované, observační kohortní studii s 20 pacienty s nově vzniklou SJIA byl přípravek Kineret podáván jako úvodní léčba poté, kdy pacienti neodpověděli na léčbu NSAID, avšak před nasazením DMARD, systémových glukokortikoidů či jiných biologických látek. Léčba přípravkem Kineret vedla u 18 z 20 pacientů k normalizaci tělesné teploty. Při následné kontrole po 1 roce vykázalo 18 ze 20 pacientů alespoň odpověď na adaptované kritérium ACRpedi70 a 17 ze 20 pacientů dosáhlo odpovědi na adaptované kritérium ACRpedi90, stejně jako inaktivity onemocnění. Neintervenční studie bezpečnosti s 306 pediatrickými pacienty se Stillovou nemocí potvrdila dlouhodobý bezpečnostní profil přípravku Kineret a nezjistila žádné nové údaje o bezpečnosti. Přibližně polovina (46,1 %) pacientů byla nepřetržitě léčena přípravkem Kineret po dobu alespoň 1 roku a 28,1 % po dobu nejméně 2 let. Charakter a frekvence AE, včetně SAE (závažných nežádoucích příhod), odpovídala známému bezpečnostnímu profilu přípravku Kineret. Celkově byla četnost AE nejvyšší během prvních 6 měsíců léčby a výrazně nižší v pozdějších obdobích. V průběhu léčby přípravkem Kineret nedošlo k žádným úmrtím. Několik pacientů léčbu ukončilo v důsledku AE. Hlavní příčinou ukončení léčby přípravkem Kineret byla neúčinnost, druhou nejčastější příčinou ukončení léčby však byla remise onemocnění. Pacienti s SJIA snášeli dlouhodobou léčbu přípravkem Kineret dobře a v průběhu času u nich nedocházelo k celkovému zvýšení četnosti AE, včetně syndromu aktivovaných makrofágů (MAS). Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Kineret ve srovnání s DMARD byly uvedeny v publikované 24týdenní multicentrické, randomizované, otevřené studii s 22 pacienty s glukokortikoid-dependentní refrakterní AOSD. Ve 24. týdnu bylo v remisi 6 ze 12 pacientů léčených přípravkem Kineret (ve srovnání se 2 z 10 pacientů léčených DMARD). Během otevřené pokračovací fáze bylo možno přejít na srovnávací lék nebo jej přidat jako doplňkovou léčbu, pokud v průběhu 24 týdnů nedošlo ke zlepšení. Otevřenou pokračovací fázi (týden 52) dokončilo 17 pacientů; z toho 7 ze 14 pacientů léčených přípravkem Kineret a 2 ze 3 pacientů léčených DMARD bylo v tomto časovém bodě v remisi. Dodatečně publikované údaje týkající se Stillovy nemoci naznačují, že přípravek Kineret indukuje rychlou korekci systémových znaků, jako je horečka, vyrážka a zvýšení hladiny reaktantů akutní fáze zánětu. Po zahájení léčby přípravkem Kineret lze v mnoha případech snížit dávky glukokortikoidů. Pediatrická populace Celkově jsou účinnost a bezpečnostní profil přípravku Kineret srovnatelné u dospělých a pediatrických pacientů s CAPS nebo Stillovou nemocí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kineret u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CAPS a RA (JIA), (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Bezpečnost u pediatrických pacientů s RA (JIA) Přípravek Kineret byl zkoumán v jediné randomizované, zaslepené, multicentrické studii s 86 pacienty s polyartikulárním průběhem JIA (věk 2-17 let) přijímajícími podkožně dávku 1 mg/kg denně, až do dávky 100 mg. 50 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi po 12 týdnech odslepené zaváděcí fáze, bylo randomizováno mezi přípravek Kineret (25 pacientů) a placebo (25 pacientů), podávané denně po dalších 16 týdnů. Podskupina těchto pacientů pokračovala v odslepené léčbě s přípravkem Kineret až 1 rok ve společné navazující studii. V těchto studiích byl pozorovaný profil nežádoucích účinků podobný těm, které lze vidět u dospělých pacientů s RA. Údaje v těchto studiích jsou nedostatečné pro prokázání účinnosti, a tudíž se přípravek Kineret nedoporučuje pro použití u pediatrických pacientů s JIA. Imunogenicita Viz bod 4.8