ABRYSVO Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, jiné virové vakcíny; ATC kód: J07BX05 Mechanismus účinku Přípravek Abrysvo obsahuje dva rekombinantní stabilizované prefuzní F antigeny RSV představující podskupiny RSV-A a RSV-B.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Prefuzní F je primárním cílem neutralizujících protilátek, které blokují infekci RSV. Po intramuskulárním podání vyvolávají prefuzní F antigeny imunitní odpověď, která chrání před onemocněním dolních cest dýchacích (LRTD) souvisejícím s RSV. U kojenců narozených matkám, které byly očkovány přípravkem Abrysvo mezi 24. a 36. týdnem gestace, je ochrana před LRTD souvisejícím s RSV způsobena transplacentárním přenosem protilátek neutralizujících RSV. Dospělí ve věku 18 let a starší jsou chráněni aktivní imunizací. Klinická účinnost Kojenci od narození do 6 měsíců, s aktivní imunizací těhotných žen Studie 1 byla multicentrická, randomizovaná (1 : 1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3, která hodnotí účinnost jednorázové dávky přípravku Abrysvo v prevenci LRTD souvisejícím s RSV u kojenců narozených těhotným ženám očkovaným mezi 24. a 36. týdnem gestace. Potřeba přeočkování u dalších těhotenství nebyla stanovena. LRTD související s RSV bylo definováno jako návštěva s lékařským ošetřením u osob s RSV potvrzeným polymerázovou řetězovou reakcí spojenou s reverzní transkripcí (RT-PCR) a s jedním nebo více z následujících respiračních příznaků: rychlé dýchání, nízká saturace kyslíkem (SpO 2 < 95 %) a vtažení hrudní stěny. Závažné LRTD související s RSV bylo definované jako LRTD související s RSV, které dále splňovalo alespoň jedno z následujících kritérií: velmi rychlé dýchání, nízká saturace kyslíkem (SpO2 < 93 %), nosní kanyla s vysokým průtokem kyslíku nebo mechanická ventilace, přijetí na JIP na > 4 hodiny a/nebo neschopnost reagovat / bezvědomí. V této studii bylo 3 711 těhotných žen s nekomplikovaným jednočetným těhotenstvím randomizováno do skupiny s přípravkem Abrysvo a 3 709 do skupiny s placebem. Účinnost vakcíny (VE) byla definována jako relativní snížení rizika cílového parametru ve skupině s přípravkem Abrysvo ve srovnání se skupinou s placebem u kojenců narozených těhotným ženám, které obdržely přidělenou intervenci. Při primární analýze byly stanoveny dva primární cílové parametry účinnosti hodnocené paralelně, a to závažné RSV-pozitivní, lékařsky ošetřené LRTD a RSV-pozitivní, lékařsky ošetřené LRTD, ke kterým došlo během 90, 120, 150 nebo 180 dnů po narození. Z těhotných žen, které dostaly přípravek Abrysvo, bylo 65 % bělošek, 20 % černošek nebo Afroameričanek a 29 % Hispánek/Latinoameričanek. Medián věku byl 29 let (rozmezí 16–45 let); 0,2 % účastnic bylo mladších 18 let a 4,3 % bylo mladších 20 let. Medián gestačního věku při vakcinaci byl 31 týdnů a 2 dny (rozmezí 24 týdnů a 0 dnů až 36 týdnů a 4 dny). Medián gestačního věku novorozenců při narození byl 39 týdnů a 1 den (rozmezí 27 týdnů a 3 dny až 43 týdnů a 6 dnů). Účinnost vakcíny je uvedena v tabulkách 2 a 3. Tabulka 2 Účinnost vakcíny Abrysvo proti závažnému lékařsky ošetřenému LRTD způsobenému RSV u kojenců od narození do 6 měsíců, s aktivní imunizací těhotných žen – studie 1 Časové období Abrysvo Počet případůn = 3 495 Placebo Počet případůn = 3 480 VE % (CI) a 90 dnů 6 33 81,8 (40,6; 96,3) 120 dnů 12 46 73,9 (45,6; 88,8) 150 dnů 16 55 70,9 (44,5; 85,9) 180 dnů 19 62 69,4 (44,3; 84,1) CI = interval spolehlivosti; VE = účinnost vakcíny a 99,5% CI po 90 dnech; 97,58% CI v pozdějších intervalech Tabulka 3 Účinnost vakcíny Abrysvo proti lékařsky ošetřenému LRTD způsobenému RSV u kojenců od narození do 6 měsíců, s aktivní imunizací těhotných žen – studie 1 Časové období Abrysvo Počet případůn = 3 495 Placebo Počet případůn = 3 480 VE % (CI) a 90 dnů 24 56 57,1 (14,7; 79,8) 120 dnů 35 81 56,8 (31,2; 73,5) 150 dnů 47 99 52,5 (28,7; 68,9) 180 dnů 57 117 51,3 (29,4; 66,8) CI = interval spolehlivosti; VE = účinnost vakcíny a 99,5% CI po 90 dnech; 97,58% CI v pozdějších intervalech Byla provedena post-hoc analýza VE podle gestačního věku matky. U závažného lékařsky ošetřeného LRTD vyskytujícího se do 180 dnů byla VE 57,2 % (95% CI 10,4; 80,9) u žen očkovaných v rané fázi těhotenství (24 až < 30 týdnů) a 78,1 % (95% CI 52,1; 91,2) u žen očkovaných později v přípustném období těhotenství (30 až 36 týdnů). U lékařsky ošetřeného LRTD vyskytujícího se do 180 dnů byla VE 30,9 % (95% CI -14,4; 58,9) u žen očkovaných v rané fázi těhotenství (24 až < 30 týdnů) a 62,4 % (95% CI 41,6; 76,4) u žen očkovaných později v přípustném období těhotenství (30 až 36 týdnů). Aktivní imunizace osob ve věku 60 let a starších Studie 2 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 k posouzení účinnosti, imunogenity a bezpečnosti přípravku Abrysvo v prevenci LRTD souvisejícího s RSV u osob ve věku 60 let a starších. LRTD související s RSV bylo definováno jako onemocnění RSV potvrzené RT-PCR s dvěma nebo více, nebo třemi nebo více z následujících respiračních příznaků během 7 dnů od nástupu příznaků a trvajících déle než 1 den během stejného onemocnění – nový nebo zvýšený kašel, sípot, tvorba sputa, dýchavičnost nebo tachypnoe (≥ 25 dechů/min nebo 15% nárůst oproti klidové výchozí hodnotě). Účastníci byli procesem randomizace (1 : 1) rozděleni na ty, kteří dostanou přípravek Abrysvo (n = 18 487), a ty, kteří dostanou placebo (n = 18 479). Zařazení do studie bylo stratifikováno podle věku, 60–69 let (63 %), 70–79 let (32 %) a ≥ 80 let (5 %). Pro tuto studii byli způsobilí pacienti se stabilním chronickým základním onemocněním. 52 % účastníků mělo alespoň 1 předem specifikované onemocnění; 16 % účastníků bylo zařazeno se stabilními chronickými kardiopulmonálními onemocněními, jako jsou astma (9 %), chronické obstrukční plicní onemocnění (7 %) nebo městnavé srdeční selhání (2 %). Imunokompromitované osoby byly nezpůsobilé. Primárním cílem bylo hodnocení účinnosti vakcíny (VE), definované jako relativní snížení rizika první epizody LRTD souvisejícího s RSV ve skupině s přípravkem Abrysvo ve srovnání se skupinou s placebem v první sezóně RSV. Z účastníků, kteří dostali přípravek Abrysvo, bylo 51 % mužského pohlaví; 80 % bylo bělochů, 12 % černochů nebo Afroameričanů a 42 % Hispánců/Latinoameričanů. Medián věku účastníků byl 67 let (rozmezí 59–95 let). Na konci první sezóny RSV prokázala analýza statisticky významnou účinnost přípravku Abrysvo ve snížení LRTD souvisejícího s RSV s ≥ 2 příznaky a s ≥ 3 příznaky. Informace o účinnosti vakcíny na konci první sezóny RSV (medián doby následného sledování 7,4 měsíce) jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 Účinnost vakcíny Abrysvo proti onemocnění RSV – aktivní imunizace osob ve věku 60 let a starších – studie 2 Cílovýparametr účinnosti Abrysvo Placebo VE (%) (95% CI) N n N n První epizoda Celkem 18 058 15 18 076 43 65,1 (35,9; 82,0) LRTD Věk 60–69 let 11 305 10 11 351 25 60,0 (13,8; 82,9) souvisejícího Věk 70–79 let 5 750 4 5 742 12 66,7 (-10,0; 92,2) s RSVs ≥ 2 příznaky a S ≥ 1 významnýmzákladním 9 377 8 9 432 22 63,6 (15,2; 86,0) onemocněním První epizoda Celkem 18 058 2 18 076 18 88,9 (53,6; 98,7) LRTD Věk 60–69 let 11 305 2 11 351 11 81,8 (16,7; 98,0) souvisejícího Věk 70–79 let 5 750 0 5 742 4 100 (-51,5; 100,0) s RSVs ≥ 3 příznaky b S ≥ 1 významnýmzákladním 9 377 2 9 432 11 81,8 (16,7; 98,0) onemocněním CI – interval spolehlivosti; RSV – respirační syncytiální virus; VE – účinnost vakcíny N = počet účastníků; n = počet případů a V explorační analýze pro RSV podskupiny A (Abrysvo n = 3, placebo n = 16) byla VE 81,3 % (CI 34,5; 96,5) a pro RSV podskupiny B (Abrysvo n = 12, placebo n = 26) byla VE 53,8 % (CI 5,2; 78,8). b V explorační analýze pro RSV podskupiny A (Abrysvo n = 1, placebo n = 5) byla VE 80,0 % (CI –78,7; 99,6) a pro RSV podskupiny B (Abrysvo n = 1, placebo n = 12) byla VE 91,7 % (CI 43,7; 99,8). Účinnost vakcíny v podskupině účastníků ve věku 80 let a starších (995 účastníků ve skupině s přípravkem Abrysvo a 981 účastníků ve skupině s placebem) nelze určit z důvodu nízkého celkového počtu případů (7 případů LRTD souvisejícího s RSV s ≥ 2 příznaky a 3 případy LRTD souvisejícího s RSV s ≥ 3 příznaky). Účinnost proti LRTD souvisejícímu s RSV během 2 sezón RSV u osob ve věku 60 let a starších Během 2 sezón RSV s mediánem doby následného sledování 16,4 měsíce byla VE proti LRTD souvisejícímu s RSV s ≥ 2 příznaky 58,8 % (95% CI 43,0; 70,6; 54 případů ve skupině s přípravkem Abrysvo a 131 případů ve skupině s placebem) a s ≥ 3 příznaky 81,5 % (95% CI 63,3; 91,6; 10 případů ve skupině s přípravkem Abrysvo a 54 případů ve skupině s placebem). VE proti LRTD souvisejícímu s RSV způsobenému RSV-A a RSV-B byla 66,3 % (95% CI 47,2; 79,0) a 50,0 % (95% CI 18,5; 70,0) pro případy s ≥ 2 příznaky LRTD, a 80,6 % (95% CI 52,9; 93,4) a 86,4 % (95% CI 54,6; 97,4) pro případy s ≥ 3 příznaky LRTD. Během 2 sezón RSV byly analýzy VE v podskupinách podle věku a významných základních onemocnění konzistentní s VE na konci první sezóny RSV a podporují konzistentní VE napříč různými věkovými a rizikovými skupinami. Imunogenita u osob ve věku 18 až 59 let Studie 3 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 k posouzení bezpečnosti a imunogenity přípravku Abrysvo u osob ve věku 18 až 59 let, které byly považovány za osoby s vysokým rizikem rozvoje závažného LRTD způsobeného RSV. Do studie 3 byly zařazeny osoby s chronickými plicními (včetně astmatu), kardiovaskulárními (s výjimkou izolované hypertenze), renálními, jaterními, neurologickými, hematologickými nebo metabolickými poruchami (včetně diabetu mellitu a hyper-/hypotyreózy). Účastníci byli randomizováni (2 : 1) k podání jednorázové dávky přípravku Abrysvo (n = 437) nebo placeba (n = 217). Pokud jde o věk, rasu a etnický původ, byly demografické charakteristiky ve studii 3 obecně podobné mezi účastníky, kteří dostali přípravek Abrysvo, a těmi, kteří dostali placebo. Padesát tři procent (53 %) bylo ve věku 18 až 49 let a 47 % bylo ve věku 50 až 59 let. Skupiny s vakcínou a placebem byly podobné, pokud jde o přítomnost alespoň jednoho předem stanoveného zdravotního stavu, což zahrnovalo 53 % s ≥ 1 chronickým plicním onemocněním, 8 % s ≥ 1 kardiovaskulárním onemocněním, 42 % s diabetem a 31 % s ≥ 1 jiným onemocněním (jaterním, renálním, neurologickým, hematologickým nebo jiným metabolickým onemocněním). Účinnost vakcíny u osob ve věku 18 až 59 let je odvozena pomocí imunologického srovnávání (immunobridgingu) se studií 2, kde byla prokázána účinnost vakcíny u osob ve věku 60 let a starších. Kritéria non-inferiority byla splněna pro osoby s vysokým rizikem ve věku 18 až 59 let ve srovnání s náhodně vybranou podskupinou pro imunogenitu (externí kontrolní skupinou) osob ve věku ≥ 60 let ze studie 2 pro poměr geometrického průměru titrů (GMT) neutralizujících protilátek proti RSV na základě dolních mezí 2stranných 95% CI > 0,667 (1,5násobná hranice non-inferiority) a pro rozdíl v míře sérologické odpovědi na základě dolních mezí 2stranných 95% CI > -10 % pro RSV A i RSV B. Tabulka 5 Srovnání modelově upravených GMT neutralizujících protilátek proti RSV 1 měsíc po vakcinaci přípravkem Abrysvo, věk 18 až 59 let s vysokým rizikem (studie 3) versus 60 let a starší (studie 2) Studie 3, věk 18–59 lets vysokým rizikem Studie 2, věk ≥ 60 let Srovnání ANCOVA PodskupinyRSV n Upravený GMT(95% CI) n Upravený GMT(95% CI) Upravený GMR(95% CI) A 435 41 097(37 986; 44 463) 408 26 225(24 143; 28 486) 1,57 (1,396; 1,759) B 437 37 416(34 278; 40 842) 408 24 680(22 504; 27 065) 1,52 (1,333; 1,725) CI – interval spolehlivosti; GMR – poměr geometrických průměrů; GMT – geometrický průměr titrů Tabulka 6 Srovnání míry sérologické odpovědi neutralizujících protilátek proti RSV 1 měsíc po vakcinaci přípravkem Abrysvo, věk 18 až 59 let s vysokým rizikem (studie 3) versus 60 let a starší (studie 2) Studie 3, věk 18–59 lets vysokým rizikem Studie 2, věk ≥ 60 let Srovnání PodskupinyRSV n/N (%) 95% CI n/N (%) 95% CI Rozdíl(95% CI) A 405/435 (93) 90,3; 95,3 359/408 (88) 84,4; 91,0 5,1 (1,2; 9,2) B 408/437 (93) 90,6; 95,5 347/408 (85) 81,2; 88,4 8,3 (4,2; 12,6) CI – interval spolehlivosti Imunogenita u imunokompromitovaných osob ve věku 18 let a starších Studie 4 (podstudie B C3671023) byla jednoramenná, otevřená, multicentrická studie fáze 3 k posouzení bezpečnosti a imunogenity přípravku Abrysvo u imunokompromitovaných osob ve věku ≥ 18 let. Účastníci měli v anamnéze transplantaci solidního orgánu (ledvina, játra, plíce nebo srdce) nejméně 3 měsíce před zařazením do studie; konečné stadium renálního onemocnění a probíhající hemodialýzu; autoimunitní zánětlivé poruchy s aktivní imunomodulační terapií; nebo pokročilý nemalobuněčný karcinom plic a probíhající aktivní imunomodulační terapii. Účastníkům byly podány 2 dávky přípravku Abrysvo v intervalu 1 měsíce. Jednorázová dávka přípravku Abrysvo stačila u účastníků ve věku ≥ 18 let se stavy spojenými s oslabením imunity (n = 188) k vyvolání silných neutralizačních odpovědí proti RSV A a RSV B – přibližně 8- až 9násobné zvýšení v porovnání s výchozí hodnotou. Odpovědi se po podání druhé dávky přípravku Abrysvo 1 měsíc po první dávce dále nezvýšily. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Abrysvo u dětí ve věku od 2 do méně než 18 let v prevenci onemocnění dolních cest dýchacích způsobeného RSV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).