RUKOBIA 600MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX29. Mechanismus účinku Fostemsavir je proléčivo bez významné antivirové aktivity, které je po odštěpení fosfonooxymethylové skupiny in vivo hydrolyzována na aktivní složku, temsavir (viz bod 5.2 ). Temsavir se váže přímo na podjednotku gp120 v glykoproteinu gp160 tvořícím obalovou strukturu HIV-1 a selektivně inhibuje interakci mezi virem a buněčným receptorem CD4, čímž zabraňuje vstupu viru do hostitelských buněk a jejich infikování. Farmakodynamické účinky Antivirová aktivita v buněčné kultuře Temsavir vykazoval proměnlivou aktivitu u podtypu HIV-1. Hodnoty IC50 se při působení proti klinicky izolovaným subtypům A, B, B', C, D, F, G a CRF01_AE v PBMC u temsaviru pohybovaly v rozmezí od 0,01 do > 2 000 nmol. Temsavir nebyl účinný proti HIV-2. Vzhledem k vysokým frekvencím polymorfismu S375H (98 %) a S375M/M426L/M434I (100 %) temsavir není aktivní proti virům skupiny O a skupiny N (viz bod 4.4 ). Proti panelu 1 337 klinických izolátů v testu PhenoSense Entry byla průměrná hodnota IC50 1,73 nmol (rozmezí 0,018 až > 5 000 nmol). Testované izoláty zahrnovaly podtypy B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) a CRF01_AE (n = 5). Podtyp CRF01_AE byl spojen s vyššími hodnotami IC50 (u pěti z pěti izolátů přesahovaly hodnoty IC50 temsaviru 100 nmol). Na základě dostupných údajů je CRF01_AE považován za přirozeně rezistentní vůči temsaviru a to vzhledem k přítomnosti polymorfismů na pozicích S375H a M475I (viz níže). Antivirová účinnost v kombinaci s jinými antivirotiky Během testování temsaviru in vitro nebyl pozorován antagonismus abakaviru, didanosinu, emtricitabinu, lamivudinu, stavudinu, tenofovir-disoproxilu, zidovudinu, efavirenzu, nevirapinu, atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, ritonaviru, sachinaviru, enfuvirtidu, maraviroku, ibalizumabu, delavirdinu, rilpivirinu, darunaviru, dolutegraviru nebo raltegraviru. Kromě toho antivirotika bez vlastní aktivity proti HIV (entekavir, ribavirin) nemají na účinnost temsaviru žádný zjevný účinek. Rezistence in vitro Sériové pasážování laboratorních kmenů LAI, NL4-3 nebo Bal ve zvyšujících se koncentracích temsaviru (TMR) po dobu 14 až 49 dní vedlo u gp120 k substitucím na pozicích L116, A204, M426, M434 a M475. Byly zkoumány fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících substituce selektované TMR. Dále byly hodnoceny fenotypy virů se substitucemi na pozici S375, které byly v rámci klinických studií hodnotících fostemsavir zjištěny ve vzorcích pořízených před zahájením léčby. Fenotypy, u nichž se substituce považují za klinicky relevantní, jsou uvedeny v tabulce níže (tabulka 3). Tabulka 3: Fenotypy rekombinantních LAI virů obsahujících klinicky relevantní substituce gp120 Substituce Násobná změna EC50 ve srovnání s divokým typem Frekvence výskytu v databázi 2018 LANL v % Divoký typ 1 - S375H 48 10,71 S375I 17 1,32 S375M 47 1,17 S375N 1 1,96 S375T 1 8,86 S375V 5,5 - S375Y > 10 000 0,04 M426L 81 5,33 M426V 3,3 0,31 M434I 11 10,19 M434T 15 0,55 M475I 4,8 8,84 M475L 17 0,09 M475V 9,5 0,12 Poznámka: Fenotyp substitucí na pozicích L116 a A204 nebyl do tabulky zařazen, protože není považován za klinicky relevantní. Temsavir si uchoval účinnost proti laboratorně odvozeným virům nezávislým na CD4. Zkřížená rezistence Nebyla prokázána zkřížená rezistence na zástupce jiných tříd antiretrovirotik. Temsavir si zachoval aktivitu divokého typu proti virům rezistentním k INSTI raltegraviru; NNRTI rilpivirinu a efavirenzu; NRTI abakaviru, lamivudinu, tenofoviru, zidovudinu a PI atazanaviru a darunaviru. Abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir a raltegravir si navíc zachovaly aktivitu proti mutantním virům se sníženou citlivostí na temsavir (S375M, M426L nebo M426L plus M475I). Nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence mezi temsavirem a maravirokem nebo enfuvirtidem. Temsavir byl aktivní proti virům s rezistencí na enfuvirtid. Některé CCR5-tropní viry rezistentní k maraviroku vykazovaly sníženou citlivost k temsaviru, nicméně nebyla zjištěna absolutní korelace mezi rezistencí k maraviroku a sníženou citlivostí k temsaviru. Maravirok a enfuvirtid si zachovaly aktivitu proti klinickým obálkám ze studie fáze IIa (206267), které měly sníženou citlivost k temsaviru a obsahovaly substituce S375H, M426L nebo M426L plus M475I. Temsavir byl aktivní proti několika virům rezistentním vůči ibalizumabu. Ibalizumab si zachoval aktivitu proti virům s mutací na místě, které měly sníženou citlivost k temsaviru (S375M, M426L nebo M426L plus M475I). HIV-1 gp120 E202 byla identifikována jako vzácná léčebně podmíněná substituce v BRIGHTE, která může snižovat citlivost k temsaviru a v závislosti na sekvenčním kontextu obalu může vést také ke snížené citlivosti k ibalizumabu. Virologická odpověď ve dni 8 podle genotypu a fenotypu v BRIGHTE Účinek polymorfismů souvisejících s rezistencí na gp120 (RAP) na odpověď na funkční monoterapii fostemsavirem v 8. dni byl hodnocen ve studii fáze III (BRIGHTE [205888]) u již silně předléčených dospělých pacientů. Přítomnost polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 v klíčových místech S375, M426, M434 nebo M475 byla spojena s nižším celkovým poklesem HIV-1 RNA a menším počtem pacientů, kteří dosáhli poklesu HIV- 1 RNA >0,5 log10 ve srovnání s pacienty beze změn na těchto místech (tabulka 4). Násobná změna citlivosti na temsavir při screeningu byla u izolovaných pacientů vysoce variabilní v rozmezí od 0,06 do 6,651. Účinek screeningového fenotypu fostemsaviru na odpověď >0,5 log 10 poklesu 8. den byl hodnocen u populace ITT-E (tabulka 5). I když se tedy zdá, že lze vypozorovat trend ke snížení klinické odpovědi při vyšších hodnotách IC50 TMR, nedokáže tato výchozí proměnná spolehlivě předpovědět výsledky účinnosti v rámci populace dle léčebného záměru. Tabulka 4: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle polymorfismu souvisejícího s rezistencí na gp120 (RAP) ve výchozím stavu – populace ITT-E n Randomizovaná kohorta FTR 600 mg BID(N = 203) n (%) Kategorie odpovědi a Chybějícíúdaje b > 1,0 log10 > 0,5 až ≤ 1,0 log 10 ≤ 0,5 log 10 n 203 93 38 64 8 Sekvenováno 194 Bez gp120 RAP (na sledovaných pozicích) 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3) gp120 RAP na sledovaných pozicích (S375H/I/M/N/T, M426L,M434I, M475I) 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3) S375S375H/I/M/N/T S375HS375M S375N 641522 29 (45)01 (20)10 (45) 9 (14)003 (14) 23 (36)1 (100)4 (80)8 (36) 3 (5)001 (5) M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0 M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0 M475I 1 0 0 1 (100) 0 1 gp120 RAP 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4) 2 gp120 RAPs 8 5 (63) 0 3 (38) 0 Změna v HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) mezi 1. a 8. dnem, n (%) Pacienti, u nichž nebyla informace o kategorii virologické odpovědi 8. den k dispozici kvůli chybějící informaci o RNA HIV-1 1. nebo 8. den, n (%) Poznámka: Substituce na pozici S375Y nebyla zahrnuta do seznamu substitucí předdefinovaných pro analýzu ve studii fáze III, ačkoli byla následně identifikována jako nový polymorfismus a bylo prokázáno, že in vitro podstatně snižuje citlivost obalové struktury LAI na TMR. RAP = polymorfismus související s rezistencí Tabulka 5: Virologická odpověď v 8. dni (randomizovaná kohorta) podle fenotypu ve výchozím stavu – populace ITT-E Výchozí hodnota kategorie násobné změny IC50 temsaviru Virologická odpověď v 8. dni(>0.5 log10 pokles HIV-1 RNA od 1. do 8. dne) n=203 Hodnota násobné změny IC50 nebyla reportována 5/9 (56 %) 0-3 96/138 (70 %) > 3-10 11/13 (85 %) > 10-200 12/23 (52 %) > 200 7/20 (35 %) Antivirová aktivita proti podtypu AE V rámci HIV-1 skupiny M vykazoval temsavir výrazně sníženou antivirovou aktivitu proti izolátům podtypu AE. Rukobia se nedoporučuje používat k léčbě infekcí způsobených podtypem HIV-1 skupiny M podtypu CRF01_AE kmenů. Genotypizace podtypu AE virů identifikovala polymorfismy v aminokyselinových pozicích S375H a M475I v gp120, které byly spojeny se sníženou citlivostí na fostemsavir. Podtyp AE je převládající podtyp v jihovýchodní Asii, ale jinde se často nevyskytuje. Dva pacienti v randomizované kohortě měli při screeningu virus podtypu AE. Jeden pacient (násobná změna EC50 > 4747krát a gp120 substituce na S375H a M475I na počátku) nereagoval na fostemsavir v den 8. Druhý pacient (násobná změna EC50 298krát a substituce gp120 na S375N na počátku léčby) dostával placebo během funkční monoterapie. Oba pacienti měli HIV RNA <40 kopií/ml v týdnu 96 při nasazení fostemsaviru plus OBT, který zahrnoval dolutegravir. Vznik rezistence in vivo Procento pacientů, u kterých došlo k virologickému selhání v analýze v týdnu 96, bylo 25 % (69/272) v randomizované kohortě (tabulka 6). Celkově 50 % (26/52) virů u hodnocených pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypové substituce gp120, které se objevily v léčbě, na čtyřech klíčových místech (S375, M426, M434, a M475). Medián násobné změny EC50 temsaviru byl při selhání u randomizovaných hodnotitelných izolátů s vznikajícími substitucemi gp120 na pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 26) 1 755násobný ve srovnání s 3násobkem pro izoláty bez vznikajících substitucí gp120 v těchto pozicích (n = 26). Z 25 hodnotitelných pacientů v randomizované kohortě s virologickým selháním a vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I, 88 % (22/25) mělo IC50 temsaviru poměr násobné změny > 3násobně (poměr násobné změny uvádí násobné změny IC50 temsaviru u pacientů, kterým je podaná léčba, ve srovnání s výchozím stavem). Celkem 21/69 (30 %) izolátů viru u pacientů s virologickým selháním v randomizované kohortě mělo genotypovou nebo fenotypovou rezistenci na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 48 % (31/64) virologických selhání s dostupnými daty po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT. V nerandomizované kohortě byla virologická selhání pozorována u 51 % (50/99) do 96. týdne (tabulka 6). Zatímco při screeningu byl podíl virů se substitucí související s rezistencí na gp120 mezi pacienty v randomizovaných a nerandomizovaných kohortách podobný, podíl izolátů viru s nově vznikajícími substitucemi souvisejícími s rezistencí gp120 byl vyšší u nerandomizovaných pacientů (75 % vs. 50 %). Medián změny EC50 temsaviru při selhání u nerandomizovaných hodnotitelných izolátů u pacientů se vznikajícími substitucemi v pozicích 375, 426, 434 nebo 475 (n = 33) byl 4,216násobný a 402násobný pro izoláty bez substitucí v těchto pozicích (n = 11). Z 32 hodnotitelných virologických selhání v nerandomizované kohortě se vznikajícími substitucemi S375N a M426L a (méně často) S375H/M, M434I a M475I mělo 91 % (29/32) poměr násobné změny IC50 temsaviru > 3násobný. Celkem 45/50 (90 %) virů u pacientů s virologickým selháním v nerandomizované kohortě byla genotypová nebo fenotypová rezistence na alespoň jeden lék v OBT při screeningu a u 55 % (27/49) virologických selhání s údaji po výchozím stavu měly izoláty viru vznikající rezistenci na alespoň jeden lék v OBT. Tabulka 6: Virologické selhání ve studii BRIGHTE Celkovárandomizovaná kohorta Celkovánerandomizovaná kohorta Počet virologických selhání 69/272 (25 %) 50/99 (51 %) Virologická selhání s dostupnými výchozími údaji gp120 68/272 (25 %) 48/99 (48 %) Výchozí stav EN RAPs 42/68 (62 %) 26/48 (54 %) Virologické selhání s údaji gp120 po výchozím stavu 52 44 S jakýmikoli vznikajícími EN RAS a 26/52 (50 %) 33/44 (75 %) Se vznikajícími EN RAS b 25/52 (48 %) 32/44 (73 %) S375H 1/52 (2 %) 2/44 (5 %) S375M 1/52 (2 %) 3/44 (7 %) S375N 13/52 (25 %) 17/44 (39 %) M426L 17/52 (33 %) 21/44 (48 %) M434I 5/52 (10 %) 4/44 (9 %) M475I 6/52 (12 %) 5/44 (11 %) S EN RAS a s poměrem násobné změny IC50 temsaviru >3násobný b,c 22/52 (42 %) 29/44 (66 %) Bez EN RAS a a s poměrem násobné změny IC50 temsaviru IC50 >3násobný c 3/52 (6 %) 2/44 (5 %) EN RAPs = polymorfismus spojený s rezistencí obalové struktury; EN RAS = substituce spojená s rezistencí k obalové struktuře Substituce na pozici: S375, M426, M434, M475. Substituce: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I. Poměr násobné změny IC50 temsaviru >3násobný je mimo obvyklou variabilitu pozorovanou v testu PhenoSense Entry. Projevy na elektrokardiogramu V randomizované, placebem a aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené, zkřížené podrobné studii QT bylo 60 zdravým pacientům v náhodném pořadí perorálně podáváno placebo, fostemsavir v dávce 1200 mg jednou denně, fostemsavir v dávce 2 400 mg dvakrát denně a moxifloxacin v dávce 400 mg (aktivní kontrola). Fostemsavir podávaný v dávce 1 200 mg jednou denně neměl klinicky významný účinek na interval QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (nejvyšší horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 4,3 (6,3) milisekund (což je pod klinicky významnou hranicí 10 milisekund). Fostemsavir podávaný v dávce 2 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů však byl spojen s klinicky významným prodloužením intervalu QTc, protože maximální průměrný rozdíl v QTc (horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti) oproti placebu po korekci na výchozí hodnoty pomocí metody dle Fridericia (QTcF) dosahoval 11,2 (13,3) milisekund. V ustáleném stavu při podávání fostemsaviru v dávce 600 mg dvakrát denně byla zjištěná průměrná hodnota Cmax temsaviru přibližně 4,2násobně nižší než koncentrace temsaviru, u níž se předpokládá prodloužení intervalu QTcF o 10 milisekund (viz bod 4.4 ). Klinická účinnost Informace o účinnosti fostemsaviru u silně předléčených dospělých pacientů infikovaných HIV jsou založeny na údajích z částečně randomizované, mezinárodní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III BRIGHTE (205888), do které bylo zařazeno 371 silně předléčených pacientů infikovaných HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U všech pacientů bylo podmínkou pro zařazení do studie, aby virová nálož dosahovala ≥400 kopií/ml a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, nesnášenlivosti, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nanejvýš dvě třídy antiretrovirotik. Při screeningu byla u pacientů z randomizované kohorty aktivní jedna, ale ne více jak dvě plně aktivní a dostupná antiretrovirotika, která byla v rámci efektivního základního léčebného režimu kombinována. Po dobu 8 dnů funkční monoterapie byl 272 pacientům vedle jejich stávajícího selhávajícího lékového režimu zaslepeně podáván buď fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně (n = 203), nebo placebo (n = 69). Po 8. dni byl randomizovaným pacientům podáván otevřeně fostemsavir v dávce 600 mg dvakrát denně plus optimalizovaná základní léčba (OBT). Randomizovaná kohorta poskytuje primární důkazy o účinnosti fostemsaviru. V rámci nerandomizované kohorty bylo 99 pacientů, pro něž nebyla při screeningu k dispozici plně účinná, schválená antiretrovirotika, léčeno otevřeně fostemsavirem v dávce 600 mg dvakrát denně plus jim byla od 1. dne podávána optimalizovaná základní léčba. Jako součást optimalizované základní léčby bylo povoleno použití doposud neschválených zkoumaných léčiv. Tabulka 7: Shrnutí demografických a výchozích charakteristik populace ITT-E ve studii BRIGHTE Populace Randomizovaná kohorta Nerandomizovaná kohortaFTR 600 mg BID (N = 99) CELKEM (N = 371) Placebo a (N = 69) FTR 600 mg BID(N = 203) Celkem (N = 272) Pohlaví, n (%) Muži 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78) Věk (roky) b Medián 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0 ≥ 65, n (%) 1 (1) 9 (4) 10 (4) 2 (2) 12 (3) Rasa, n (%) Bílá 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70) Výchozí hodnota HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) Medián 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6 Výchozí hodnota CD4+ T-lymfocytů (buněk/mm 3 ) Medián 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0 Výchozí hodnota CD4+ T-lymfocytů (buněk/mm 3 ), n (%) < 20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30) < 200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278 (75) Anamnéza AIDS, n (%) c Ano 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86) Celková doba léčby infekce HIV v letech, n (%) > 15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70) Počet předchozích ART režimů (včetně aktuálně podávaného selhávajícího režimu) n (%) 5 a více 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85) Počet plně účinných léčiv v původní OBT n (%) 0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26) 1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19) d 161 (43) 2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31) Počet pacientů s anamnézou souběžné infekce virem hepatitidy B a/nebo C n (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8) Pacientům randomizovaným do skupiny s placebem byl během otevřené fáze podáván fostemsavir 600 mg BID. V případech, kdy není známo přesné datum narození, je věk odhadován. Anamnéza AIDS = ano, pokud je u pacienta hodnota nadir CD4+ T-lymfocytů < 200 buněk/mm 3 , nebo pokud je odpověď na otázku „Má subjekt AIDS?“ ve formuláři CRF mapujícím anamnézu onemocnění „ano“. N = 15 (15 %) pacientům byl podáván ibalizumab, který při zahájení studie BRIGHTE patřil mezi doposud neschválená zkoumaná léčiva. Analýza primárního cílového parametru hodnotící upravený průměrný pokles RNA HIV-1 v randomizované kohortě mezi 1. a 8. dnem prokázala superioritu fostemsaviru ve srovnání s placebem (pokles 0,79 vs. 0,17 log10; p < 0,0001, analýza populace dle původního léčebného záměru – ITT-E) (tabulka 8). Tabulka 8: Změna v koncentraci HIV-1 RNA log10 (kopií/ml) v plazmě mezi 1. a 8. dnem v rámci studie BRIGHTE (randomizovaná kohorta) – populace ITT-E Randomizovanáléčba n Upravená průměrnáhodnota a (95% CI) Rozdíl b (95% CI) p-hodnota c Placebo 69 -0,166(-0,326; -0,007) - - Fostemsavir 600 mgdvakrát denně 201 d -0,791(-0,885; -0,698) -0,625(-0,810; -0,441) < 0,0001 Průměrná hodnota log10 HIV-1 RNA upravená dle 1. dne. Rozdíl: fostemsavir – placebo. Průměrná hodnota změny virové nálože ve srovnání s výchozí hodnotou (fostemsavir = placebo). Poznámka: p-hodnota z Levenova testu homogenity rozptylu dosahuje 0,2082. Dva pacienti (oba v rameni s fostemsavirem), u nichž pro 1. den nebyly k dispozici hodnoty HIV-1 RNA, nebyly do analýzy zahrnuty. K 8. dni bylo ve skupině s fostemsavirem u 65 % (131/203), resp. 46 % (93/203) pacientů zaznamenáno oproti výchozí hodnotě snížení virové nálože > 0,5 log10 kopií/ml, resp. > 1 log10 kopií/ml oproti 19 % (13/69), resp. 10 % (7/69) v případě pacientů ve skupině s placebem. Analýza podskupin ukázala, že randomizovaní pacienti léčení fostemsavirem s výchozím HIV-1 RNA > 1 000 kopií/ml dosáhli 8. den studie mediánu poklesu virové nálože o 1,02 log10 kopií/ml oproti poklesu o 0,00 log10 kopií/ml zjištěného u pacientů, jimž bylo zaslepeně podáváno placebo. Medián změny v HIV-1 RNA log10 kopií/ml od 1. do 8. dne funkční monoterapie fostemsavirem byl podobný u pacientů s virem podtypu B a non-B (F1, BF1 a C). U podtypů A1 (n=2) a AE (n=1) byla pozorována snížená mediánová odpověď, ale velikost vzorku byla omezená (tabulka 9). Tabulka 9: Změna HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) od 1. do 8. dne u podtypu HIV na počátku Randomizovaná kohorta FTR 600 mg BID (N=203) Změna HIV-1 RNA (log10 kopií/ml) v plazmě od 1. do 8. dne Podtyp HIVna počátku n Průměr SD Medián Q1 Q3 Min. Max. n 199 a -0.815 0.7164 -0.877 -1.324 -0.317 -2.70 1.25 B 159 a -0.836 0.7173 -0.923 -1.360 -0.321 -2.70 1.25 F1 14 -0.770 0.6478 -0.760 -1.287 -0.417 -1.61 0.28 BF1 10 -0.780 0.5515 -0.873 -1.074 -0.284 -1.75 -0.01 C 6 -0.888 0.6861 -0.823 -1.155 -0.558 -2.02 0.05 A1 2 -0.095 0.3155 -0.095 -0.318 0.128 -0.32 0.13 AE 1 0.473 0.473 0.473 0.473 0.47 0.47 Další b 7 -0.787 1.0674 -1.082 -1.529 -0.034 -2.11 1.16 Poznámka: Monoterapie fostemsavirem (FTR) odkazuje na funkční monoterapii, kde je fostemsavir podáván k selhávající antiretrovirové léčbě. Počet pacientů s dostupnými údaji pro 1. a 8. den Další zahrnuje (n): neanalyzované/nehlášené (1), G (2); Rekombinantní virus/směs (4). Virologické výsledky analýzy ITT-E populace dle algoritmu Snapshot ve 24., 48. a 96. týdnu jsou pro randomizované i nerandomizované kohorty uvedeny v tabulce 10 a 11. Tabulka 10: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupině s fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (randomizovaná kohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot) Fostemsavir 600 mg dvakrát denně 24. týden(n = 272) 48. týden(n = 272) 96. týden(n = 272) HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 53 % 54 % 60 % HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml 40 % 38 % 30 % Virová nálož v příslušném časovém okněnení < 40 kopií/mlLéčba ukončena kvůli nedostatečné účinnosti Podávání ukončeno z jiných důvodů bez dosažení supreseZměna ART léčebného režimu 32 %< 1 %1 %6 % 26 %2 %3 %7 % 12 %4 %6 %8 % Bez virologických údajů 7 % 8 % 10 % DůvodyUkončení účasti/podávání hodnoceného přípravku z důvodu nežádoucího účinku nebo úmrtíUkončení účasti/podávání hodnoceného přípravku z jiného důvoduChybějící data v průběhu časového okna, ale zařazen do studie 4 %2 %1 % 5 %3 %< 1 % 6 %3 %2 % HIV-1 RNA < 40 kopií/ml dle výchozích proměnných n/N (%) Výchozí virová nálož v plazmě (kopií/ml)< 100 000≥ 100 000 116/192 (60 %)28/80 (35 %) 118/192 (61 %)28/80 (35 %) 124/192 (65 %)39/80 (49 %) Výchozí hodnota CD4+ T-lymfocytů (buněk/mm 3 )< 2020 až < 5050 až < 200≥ 200 23/72 (32 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) 25/72 (35 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) 33/72 (46 %)14/25 (56 %)62/102 (61 %)54/73 (74 %) Počet plně účinných a dostupných tříd antiretrovirotik (ARV) v rámci výchozí OBT0*12 5/16 (31 %)80/142 (56 %)59/114 (52 %) 5/16 (31 %)82/142 (58 %)59/114 (52 %) 3/16 (19 %)92/142 (65 %)68/114 (60 %) Odpověď dle dolutegraviru (DTG) jako součásti OBT DTG 129/229 (56%) 127/229(55%) 146/229 (64%) DTG (jednou denně) 35/58 (60%) 34/58 (59%) 40/58 (69%) DTG (dvakrát denně) 94/171 (55%) 93/171 (54%) 106/171 (62%) bez DTG 15/43 (35%) 19/43 (44%) 17/43 (40%) Odpověď na DTG a DRV jako součásti OBT DTG a DRV 68/117 (58%) 60/117 (51%) 75/117 (64%) S DTG, bez DRV 61/112 (54%) 67/112 (60%) 71/112 (63%) Bez DTG, s DRV 5/17 (29%) 8/17 (47%) 8/17 (47%) Bez DTG, bez DRV 10/26 (38%) 11/26 (42%) 9/26 (35%) PohlavíMuži Ženy 104/200 (52 %)40/72 (56 %) 102/200 (51 %)44/72 (61 %) 118/200 (59 %)45/72 (63 %) RasaBíláČerné pleti nebo Afroameričané / jiná 90/185 (49 %)54/87 (62 %) 92/185 (50 %)54/87 (62 %) 103/185 (56 %)60/87 (69 %) Věk (v letech)< 50≥ 50 81/162 (50 %)63/110 (57 %) 81/162 (50 %)65/110 (59 %) 96/162 (59 %)67/110 (61 %) N = počet pacientů v randomizované kohortě. OBT = optimalizovaná základní léčba (Optimised Background Therapy). DRV = darunavir; DTG = dolutegravir * Zahrnuje pacienty, u nichž nebyla OBT nikdy zahájena, kteří byli nesprávně zařazeni do randomizované kohorty nebo u nichž bylo při screeningu k dispozici jedno nebo více účinných antiretrovirotik, ale tato antiretrovirotika nebyla v rámci výchozí OBT používána. V randomizované kohortě bylo ve 24., 48. a 96. týdnu dosaženo virové nálože < 200 kopií HIV-1 RNA na ml u 68 %, 69 %, resp. 64 % pacientů. V těchto časových bodech dosahoval podíl pacientů s virovou náloží < 400 kopií HIV-1 RNA na ml 75 %, 70 %, resp. 64 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů ve srovnání s výchozí hodnotou se v průběhu času nadále zvyšovala (90 buněk/mm 3 ve 24. týdnu, 139 buněk/mm 3 ve 48. týdnu a 205 buněk/mm 3 v 96. týdnu). Subanalýza v randomizované kohortě ukázala, že pacienti s nejnižším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů (< 20 buněk/mm 3 ) vykazovali v průběhu času podobné zvýšení počtu CD4+ jako pacienti s vyšším výchozím počtem CD4+ T-lymfocytů (> 50, > 100, > 200 buněk/mm 3 ). Tabulka 11: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kopií / ml) ve 24., 48. a 96. týdnu ve skupině s fostemsavirem (600 mg dvakrát denně) plus optimalizovaná základní léčba (nerandomizovaná kohorta) v rámci studie BRIGHTE (ITT-E populace, algoritmus Snapshot) Fostemsavir 600 mg dvakrát denně 24. týden(n = 99) 48. týden(n = 99) 96. týden(n = 99) HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 37 % 38 % 37 % HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml 55 % 53 % 43 % Virová nálož v příslušném časovém okněnení < 40 kopií/mlLéčba ukončena kvůli nedostatečné účinnostiPodávání ukončeno z jiných důvodů bez dosažení supreseZměna ART léčebného režimu 44 %0 %2 %8 % 33 %2 %3 %14 % 15 %3 %6 %19 % Bez virologických údajů 8 % 9 % 19 % DůvodyUkončení účasti/podávání hodnoceného přípravku z důvodu nežádoucího účinku nebo úmrtíUkončení účasti/podávání hodnoceného přípravku z jiného důvoduChybějící data v průběhu časového okna, ale zařazen do studie 4 %0 %4 % 7 %2 %0 % 14 %4 %1 % V nerandomizované kohortě (pacienti, u nichž při screeningu nebyly k dispozici plně účinná a schválená antiretrovirotika) dosahoval ve 24., 48. a 96. týdnu podíl pacientů s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml 42 %, %, resp. 39 % a podíl pacientů s HIV-1 RNA < 400 kopií/ml byl v těchto časových bodech 44 %, %, resp. 40 % (ITT-E, algoritmus Snapshot). Průměrná změna v počtu CD4+ T-lymfocytů oproti výchozí hodnotě se s postupem času zvyšovala: 41 buněk/mm 3 ve 24. týdnu, 64 buněk/mm 3 ve 48. týdnu a 119 buněk/mm 3 v 96. týdnu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rukobia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu infekce HIV (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).