5-FLUOROURACIL EBEWE Injekční roztok

Doporučuje se, aby přípravek 5-Fluorouracil Ebewe podával pouze kvalifikovaný lékař, který má zkušenosti s podáváním silných antimetabolitů, popřípadě aby k podávání docházelo pod jeho přísným dohledem. Všechny pacienty je nutno při zahájení léčby hospitalizovat. Po odpovídající léčbě fluoruracilem obvykle následuje leukopenie, nejnižší počty leukocytů se obvykle pozorují mezi 7.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ a 14. dnem první kúry, někdy se však objeví až po 20 dnech. Počty leukocytů se obvykle vrátí k normálu 30. den. Doporučuje se každodenní sledování počtů trombocytů a leukocytů, přičemž léčbu je nutno přerušit, pokud počty trombocytů poklesnou pod 100 000/mm 3 nebo počty leukocytů pod 3 000/mm 3 . Pokud jsou celkové počty leukocytů nižší než 2 000/mm 3 , a zejména při granulocytopenii, doporučuje se, aby byl pacient v nemocnici umístěn do ochranné izolace a vhodně léčen, aby se zabránilo systémové infekci. Rovněž je nutno léčbu přerušit při prvních známkách stomatitidy nebo vředů v ústech, těžkého průjmu, vředů v gastrointestinálním traktu, gastrointestinálního krvácení a krvácení z jakéhokoli místa. Meze bezpečnosti fluoruracilu jsou úzké, přičemž terapeutická odpověď bez jistého stupně toxicity není pravděpodobná. Proto je nutno při volbě pacientů a úpravě dávky postupovat opatrně. Zvláštní opatrnosti je třeba u vysoce rizikových pacientů po ozařování pánve vysokými dávkami a po léčbě alkylačními látkami a u pacientů po adrenalektomii nebo hypofyzektomii. Kardiotoxicita S léčbou fluorpyrimidinem byla spojena kardiotoxicita, včetně infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, myokarditidy, kardiogenního šoku, náhlé smrti, stresové kardiomyopatie (Takotsubo syndrom) a elektrokardiografických změn (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky jsou častější u pacientů, kteří dostávají spíše kontinuální infuzi fluoruracilu, než u pacientů, kteří dostávají bolusovou injekci. Předchozí výskyt ischemické choroby srdeční může být rizikovým faktorem některých kardiálních nežádoucích účinků. Proto je třeba věnovat pozornost léčbě pacientů s bolestí na hrudi v průběhu léčby nebo pacientům, kteří mají v anamnéze onemocnění srdce. Během léčby fluoruracilem má být pravidelně monitorována funkce srdce. V případě závažné kardiotoxicity má být léčba přerušena. Encefalopatie Případy encefalopatie (včetně hyperamonemické encefalopatie, leukoencefalopatie, syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie [PRES], Wernickeovy encefalopatie) spojené s léčbou fluoruracilem byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Známky nebo symptomy encefalopatie jsou pozměněný duševní stav, zmatenost, dezorientace, kóma nebo ataxie. Pokud se u pacienta objeví některý z těchto příznaků, okamžitě zastavte léčbu a zkontrolujte sérové hladiny amoniaku a vitamínu B1. V případě zvýšených hladin amoniaku nebo deficitu vitamínu B1 v séru je třeba zahájit náležitou léčbu. Hyperamonemická encefalopatie se často vyskytuje společně s laktátovou acidózou. Při podávání fluoruracilu pacientům s poruchou funkce ledvin a/nebo jater je nutná opatrnost. Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater mohou mít zvýšené riziko hyperamonemie a hyperamonemické encefalopatie. Fluoruracil se musí používat opatrně u pacientů se žloutenkou. Syndrom nádorového rozpadu Po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s léčbou fluoruracilem hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu. Pacienty se zvýšeným rizikem syndromu nádorového rozpadu (např. s poruchou funkce ledvin, hyperurikemií, vysokou nádorovou zátěží, rychlou progresí) je třeba pečlivě sledovat. Je třeba zvážit preventivní opatření (např. hydrataci, korekci vysokých hladin kyseliny močové). Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) Aktivita DPD je limitující pro rychlost katabolismu fluoruracilu (viz bod 5.2 ). Pacienti s deficitem DPD jsou proto vystaveni zvýšenému riziku toxicity související s fluorpyrimidiny, včetně např. stomatitidy, průjmu, zánětu sliznic, neutropenie a neurotoxicity. K rozvoji toxicity související s deficitem DPD zpravidla dochází během prvního léčebného cyklu nebo po zvýšení dávky. Úplný deficit DPD Úplný deficit DPD je vzácný (0,01 – 0,5 % bělochů). Pacienti s úplným deficitem DPD jsou vystaveni vysokému riziku život ohrožující nebo fatální toxicity a nesmí být přípravkem 5- Fluorouracil Ebewe léčeni (viz bod 4.3 ). Částečný deficit DPD Částečný deficit DPD postihuje odhadem 3 – 9 % bělošské populace. Pacienti s částečným deficitem DPD jsou vystaveni zvýšenému riziku těžké a potenciálně život ohrožující toxicity. K omezení této toxicity je třeba zvážit nižší počáteční dávku. Deficit DPD je třeba považovat za parametr, který je nutné brát v úvahu spolu s dalšími rutinními opatřeními při snižování dávky. Nižší počáteční dávka může mít vliv na účinnost léčby. Nedojde-li k výskytu závažné toxicity, lze za podmínky pečlivého sledování pacienta následné dávky zvýšit. Testování ke stanovení deficitu DPD Před zahájením léčby přípravkem 5-Fluorouracil Ebewe se doporučuje provést vyšetření fenotypu a/nebo genotypu, ačkoliv optimální metodika vyšetření před léčbou není jednoznačně určena. Je třeba zohlednit příslušná klinická doporučení. Porucha funkce ledvin může vést ke zvýšené hladině uracilu v krvi, což má u pacientů s deficitem DPD se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin za následek zvýšené riziko nesprávné diagnózy. Genotypová charakterizace deficitu DPD Testováním vzácných mutací genu DPYD před léčbou lze identifikovat pacienty s deficitem DPD. Úplnou absenci nebo částečné snížení enzymatické aktivity DPD mohou vyvolat čtyři varianty DPYD c.1905+1G>A (označovaná také jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3. Se zvýšeným rizikem závažné nebo život ohrožující toxicity mohou souviset i další vzácné varianty. Některé homozygotní a složené heterozygotní mutace v místě genu DPYD (např. kombinace uvedených čtyř variant s alespoň jednou alelou c.1905+1G>A nebo c.1679T>G) prokazatelně způsobují úplnou nebo téměř úplnou absenci enzymatické aktivity DPD. Pacienti s některými heterozygotními variantami DPYD (včetně variant c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) mají zvýšené riziko závažné toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Četnost výskytu heterozygotního genotypu c.1905+1G>A v genu DPYD u pacientů bělošské rasy je kolem 1 %, u c.2846A>T 1,1 %, u c.1236G>A/HapB3 2,6 – 6,3 % a u c.1679T>G 0,07 – 0,1 %. Údaje o četnosti výskytu uvedených čtyř variant DPYD u jiných populací, než je bělošská, jsou omezené. V současnosti se má za to, že se uvedené čtyři varianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T a c.1236G>A/HapB3) prakticky nevyskytují v populacích afrického (afroamerického) nebo asijského původu. Fenotypová charakterizace deficitu DPD K fenotypové charakterizaci deficitu DPD se doporučuje měření hladin endogenního substrátu DPD uracilu (U) v krevní plazmě před léčbou. Zvýšené koncentrace uracilu před léčbou jsou spojeny se zvýšeným rizikem toxicity. Ačkoli hraniční hodnoty uracilu pro určení úplného a částečného deficitu DPD nejsou jednoznačně stanoveny, hladiny uracilu v krvi ≥ 16 ng/ml a < 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel částečného deficitu DPD spojeného se zvýšeným rizikem toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi ≥ 150 ng/ml je třeba považovat za ukazatel úplného deficitu DPD spojeného s rizikem život ohrožující nebo fatální toxicity při léčbě fluorpyrimidiny. Hladinu uracilu v krvi je třeba u pacientů s poruchou funkce ledvin interpretovat s opatrností (viz „Testování ke stanovení deficitu DPD“ výše). Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu Terapeutické monitorování koncentrací fluoruracilu může zlepšit klinické výsledky pacientů při podávání kontinuálních infuzí fluoruracilu omezením toxicity a zvýšením účinnosti. Předpokládaná plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase (AUC) je mezi 20 a 30 mg × h/l. Brivudin Nukleosidová analoga, jako je brivudin, mohou vést k drastickému zvýšení plasmatických koncentrací fluoruracilu nebo jiných fluorpyrimidinů, a tedy k souvisejícímu zvýšení toxicity. Brivudin nesmí být podáván současně s fluoruracilem. Po této lékové interakci byly hlášeny případy končící úmrtím. Mezi ukončením léčby brivudinem a zahájením léčby fluoruracilem musí být alespoň 4týdenní odstup. Léčba brivudinem může být zahájena 24 hodin po poslední dávce fluoruracilu (viz body 4.3 a 4.5 ). Pokud je to nezbytné, je před léčbou fluorpyrimidiny indikováno stanovení enzymové aktivity DPD. V případě náhodného podání brivudinu pacientům, kteří jsou léčeni fluoruracilem, mají být provedena účinná opatření ke snížení toxicity fluoruracilu. Doporučuje se okamžitý nástup do nemocnice. Je nutno zahájit všechna opatření k zabránění systémových infekcí a dehydratace. Pacienti užívající současně s fluoruracilem fenytoin musí být pravidelně vyšetřováni ohledně zvýšených plasmatických hladin fenytoinu. Poškození střevní stěny vyžaduje symptomatickou léčbu podle stupně závažnosti, např. doplňování tekutin. Mírný průjem může reagovat na antidiaroika. Při středně závažném až těžkém průjmu však nejsou účinná. Před léčbou fluoruracilem a během ní se doporučují následující vyšetření: každodenní kontrola ústní dutiny a hltanu s ohledem na změny na sliznicích krevní obraz včetně diferenciálního krevního obrazu a trombocytů před každým podáním fluoruracilu retenční hodnoty jaterní hodnoty. Při současném podávání fluoruracilu a perorálních antikoagulancií je nutno pečlivě sledovat hodnoty Quickova testu. Poznámka Kvůli potenciálnímu mutagennímu a karcinogennímu účinku se na zdravotní sestry a lékaře vztahují zpřísněná bezpečnostní pravidla. Při zacházení s fluoruracilem je nutno se vyhnout jakémukoli styku s kůží a sliznicemi. Příprava se musí provádět pomocí absolutně aseptických technik. Doporučuje se používat laminární box. Při zacházení s fluoruracilem je nutno nosit ochranný oděv. Těhotné ženy nesmějí s fluoruracilem pracovat. V době léčby fluoruracilem se nesmějí provádět žádná očkování živými vakcínami. Je nutno zamezit jakémukoli styku s osobami očkovanými proti poliomyelitidě. Tento léčivý přípravek obsahuje 8,45 mg sodíku v 1 ml, což při maximální denní dávce 1 g fluoruracilu odpovídá 8,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.