Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobce
Reddy Pharma Iberia S.A. (ES)
ATC kód
J05AE08
Zdroj
CIMA
Farmakoterapeutická skupina antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód: J05AE08
Mechanizmus účinku
Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk.
Antivirová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů)
a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře.
Rezistence
Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů
V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň atazanavirové rezistence se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených potencovaným atazanavirem se substituce I50Lneobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem (s nebo bez ritonaviru).
Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost.
Tabulka 3: Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 138, 96 týdnů)
Frekvence
de novo substituce PI (n=26)
a
>20%
Žádná
10-20%
Žádná
a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA
≥ 400 kopií/ml). Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených lopinavirem/ritonavirem.
Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů
Mezi 100 izoláty získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045, již dříve podstoupivších antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir, a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir.U 60 izolátů od pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 (30 %) se objevil I50L fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.
Tabulka 4: Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem + ritonavirem (studie 045, 48 týdnů)
Frekvence
de novo substituce PI (n=35)
a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA
≥ 400 kopií/ml).
b 10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir (násobenou změnou [FC]>5.2). Citlivost FC v buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA)
Žádná ze substitucí de novo (viz Tabulka 4) není specifická pro atazanavir a může reflektovat znovu objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze studie 045.
K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na inhibitory proteáz.
Klinické výsledky
U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky
Studie 138 je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg jednou denně) s lopinavirem/ritonavirem (400 mg/100 mg dvakrát denně), každý v kombinaci s fixní dávkou tenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin (300 mg/200 mg tablety jednou denně). Rameno atazanavir/ritonavir ukázalo podobnou (non-inferiorita) antivirovou účinnost ve srovnání s ramenem lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (Tabulka 5).
Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity (Tabulka 5).
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii 138
a
Parametr
Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg jednou denně) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denně) n=443
týden 48
týden 96
týden 48
týden 96
HIV RNA < 50 kopií/ml, %
Všichni pacienti
d
78
74
76
68
Odhad rozdílu [95% CI]
d
týden 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]týden 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analýza pacientů, kteří dokončili studii podleprotokolu
e
86(n=392
f
)
91(n=352)
89(n=372)
89(n=331)
Odhad rozdílu
e
[95% CI]
týden 48: -3% [-7,6%, 1,5%]týden 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA < 50 kopií/ml, % z výchozí charakteristiky
d
HIV RNA< 100 000 kopií/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥ 100 000 kopií/ml
74 (n=223
)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
CD4 počet<50 buněk/mm
3
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
50 až <100 buněk/mm
3
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
100 až <200 buněk/mm
3
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
≥ 200 buněk/mm
3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Parametr
Atazanavir/ritonavir
b
(300 mg/100 mg jednou denně) n=440
Lopinavir/ritonavir
c
(400 mg/100 mg dvakrát denně) n=443
týden 48
týden 96
týden 48
týden 96
Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10 kopií/ml
Všichni pacienti
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm
3
Všichni pacienti
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm
3
z výchozí charakteristiky
HIV RNA< 100 000 kopií/ml
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
≥ 100 000 kopií/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 214 buněk/mm
3
(rozmezí 2 až 810 buněk/mm
3
) a průměrná
výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log
10
kopií/ml (rozmezí 2,6 až 5,88 log
10
kopií/ml)
b Atazanavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).
c Lopinavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet
jednou denně).
d Analýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.
e Analýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a
pacienti s velkými odchylkami od protokolu.
f Počet hodnotitelných pacientů.
Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného potencovaného režimu atazanaviru (viz také bod
4.4)
Studie 136 (INDUMA)
V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby atazanavirem 300 mg + ritonavir 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI (n = 85), neboostovaným atazanavirem 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací fáze (n = 87), měly oba typy léčby podobnou antivirovou účinnost u subjektů infikovaných HIV s plně potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl 78 %ve větvi
nepotencovaného atazanaviru se dvěma NRTI a 75 % ve větvi atazanavir + ritonavir se dvěma NRTI.
Jedenáct pacientů (13%) ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 6 pacientů (7%) ve větvi atazanavir
+ ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 2 pacienti ve větvi atazanavir + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV RNA > 500 kopií/ml. Ani v jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz. U 2 pacientů ve větvi nepotencovaného atazanaviru a u 1 pacienta ve větvi atazanavir + ritonavir došlo k substituci M184V reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci na lamivudin a emtricitabin.
Ve větvi neposíleného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve větvi atazanavir + ritonavir (1 oproti 4 případům). Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů hyperbilirubinemie a ikteru než ve větvi atazanavir + ritonavir (18 oproti 28 případům).
U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky
Studie 045 je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající atazanavir/ritonavir (300/100 mg jednou denně) a atazanavir/sachinavir (400/1 200 mg jednou denně) s kombinací lopinaviru + ritonaviru (kombinace fixních dávek 400/100 mg dvakrát denně), každá v kombinaci s tenofovir- disoproxil-fumarátem (viz body
4.5
a
4.8
) a jedním NRTI u pacientů s virologickým selháním při dvou nebo více předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících nejméně jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas předchozí antiretrovirové expozice 138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při zahájení 34% pacientů dostávalo PI a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů (13%) v léčebné větvi atazanavir + ritonavir a 17 ze 123 pacientů (14%) větve lopinavirové + ritonavirové mělo 4 nebo více PI substitucí L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U 32% pacientů ve studii byl nalezen virový kmen
s méně než dvěma substitucemi NRTI.
Primárním cílovým parametrem byl průměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů (Tabulka 6).
Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48
a
a v týdnu 96 (studie 045)
Parametr
ATV/RTV
b
(300 mg/ 100 mg jednou denně)n=120
LPV/RTV
c
(400 mg/ 100 mg dvakrát denně)n=123
Průměrný rozdíl v čase ATV/RTV-LPV/RTV[97,5% CI
d
]
Týden 48
Týden 96
Týden 48
Týden 96
Týden 48
Týden 96
Průměrná změna HIV RNA od výchozí hodnoty, log10 kopií/ml
Všichnipacienti
-1,93(n=90
e
)
-2,29(n=64)
-1,87(n=99)
-2,08(n=65)
0,13[-0,12, 0,39]
0,14[-0,13, 0,41]
HIV RNA <50 kopií/ml, %
f
(respondent/hodnotitelný)
Všichnipacienti
36 (43/120)
32 (38/120)
42 (52/123
35 (41/118)
NA
NA
HIV RNA <50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,
f,
g
% (respondent/hodnotitelný)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥ 4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm
3
Všichnipacienti
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm
3
(rozmezí: 14 až 1 543 buněk/mm
3
) a
průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log
10
kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 5,88 log
10
kopií/ml).
b ATV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet
jednou denně).
c LPV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet
jednou denně).
d Interval spolehlivosti.
e Počet hodnotitelných pacientů.
f Analýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml bylo 53 % a 43 % pro ATV/RTV a 54 % a 46 % pro LPV/RTV v týdnech 48 a 96.
g Zvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, a L90 (0-2, 3, 4 nebo více) od výchozích hodnot.
NA =neuplatňuje se.
Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro atazanvit + ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné (ne však horší). Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování (průměrný časový rozdíl 0,11; 97,5% interval spolehlivosti [- 0,15; 0,36]). Podle „as-treated“ analýzy, vyjímaje chybějící hodnoty, byly podíly pacientů s HIV RNA
< 400 kopií/ml (< 50 kopií/ml) ve větvi atazanavir +ritonavir 55 % (40 %) a ve větvi lopinavir +
ritonavir 56 % (46 %).
Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro atazanavir + ritonavir a pro lopinavir+ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů. Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „as- treated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (<50 kopií/ml) pro atazanavir + ritonavir 84 % (72 %) a pro lopinavir+ritonavir 82 % (72 %). Je důležité poukázat na to, že v době 96týdenní analýzy zůstalo ve studii 48% všech pacientů.
Ukázalo se, že atazanavir se sachinavirem je méně účinný než lopinavir + ritonavir.
Pediatrická populace
Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti atazanaviru bylo provedeno na
základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů ve věku od
3 měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů (81 dosud bez antiretrovirové léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapií) dostávalo jednou denně atazanavir (tobolky nebo prášek) s ritonavirem nebo bez ritonaviru, v kombinaci s dvěma NRTI.
Klinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru (s nebo bez ritonaviru) u dětí mladších 6 let.
Údaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali tobolky atazanaviru s ritonavirem, jsou uvedeny v Tabulce 7. U dětských dosud neléčených pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 344 buněk/mm
3
(rozmezí: 2 až 800 buněk/ mm
3
) a průměrná
výchozí plazmatická hladina HIV 1 RNA byla 4,67 log
10
kopií/ml (rozmezí: 3,70 až 5,00 log
10 kopií/ml). U již léčených pediatrických pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4
522 buněk/mm
3
(rozmezí: 100 až 1157 buněk/ mm
3
) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV 1
RNA byla 4,09 log
10
kopií/ml (rozmezí: 3,28 až 5,00 log
10
kopií/ml).
Tabulka 7: Výsledky účinnosti (pediatričtí pacienti ve věku 6 let až do 18 let) v týdnu 48 (Studie AI424-020)
Parametr
Dosud neléčení pacienti atazanavir tobolky/ritonavir(300 mg/100 mg jednou denně) n=16
Pacienti již léčení atazanavir tobolky/ritonavir (300 mg/100 mgjednou denně) n=25
HIV RNA < 50 kopií/ml, %
a
Všichni pacienti
81 (13/16)
24 (6/25)
HIV RNA < 400 kopií/ml, %
a
Všichni pacienti
88 (14/16)
32 (8/25)
Průměrná změna CD4 od výchozí hodnoty, buňky/mm
3
Všichni pacienti
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
HIV RNA < 50 kopií/ml z vybraných výchozích substitucí PI,
c
% (respondent/hodnotitelný
d
)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥ 4
NA
0 (0/3)
a Analýza "Intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.
b Počet hodnotitelných pacientů.
c PI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Zahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence.
NA = neuplatňuje se.
⚠️ Upozornění
Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).
Pacienti se zdravotními potížemi
Porucha funkce jater
Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchoufunkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body
4.2
a
4.3
). Bezpečnost a účinnost atazanaviru nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých
a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, patřičné souhrny údajů o přípravku pro tyto léky (viz bod
4.8
).
U pacientů s preexistující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku Atazanavir Viatris nedoporučuje (viz body
4.2
a
5.2
).
Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s atazanavirem bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku Atazanavir Viatris pacientům s preexistujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod
5.1
). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek Atazanavir Viatris předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, nerovnováha elektrolytů), (viz body
4.8
a 5.3).
Pacienti s hemofilií
U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteázy, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir s ritonavirem vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než lopinavir s ritonavirem, a to jak u dosud neléčených pacientů (studie 138), tak u pacientů již léčených (studie 045) (viz bod
5.1
).
Hyperbilirubinemie
U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod
4.8
). Je-li u pacientů, kteří dostávají přípravek Atazanavir Viatris, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku Atazanavir Viatris. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.
Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace atazanaviru a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek
Doporučenou standardní léčbou je atazanavir posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese.
Vysazení ritonaviru z tohoto potencovaného režimu atazanaviru se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek:
absence předchozího virologického selhání
nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu
virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.
Atazanavir podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod
4.5
V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové.
Atazanavir podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.
Cholelitiáza
U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod
4.8
). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.
Chronické onemocnění ledvin
Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir
v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovir disoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod
4.8
).
Nefrolitiáza
U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod
4.8
). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.
Vyrážka a s ní spojené syndromy
Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.
Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba atazanavirem se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.
Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním atazanaviru, nesmí být léčba atazanavirem znovu zahájena.
Interakce s jinými léky
Podávání kombinace přípravku Atazanavir Viatris s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku Atazanavir Viatris na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování.
Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku
Atazanavir Viatris Z a léků stimulujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Inhibitory PDE5 užívané k léčbě poruch erekce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě poruch erekce u pacientů užívajících Atazanavir Viatris. Při souběžném podávání přípravku Atazanavir Viatris s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků souvisejících s PDE5, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz
bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku Atazanavir Viatris s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu .
U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod
4.5
).
Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod
4.5
).
Souběžné užívání salmeterolu a přípravku Atazanavir Viatris může způsobit zvýšení kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a přípravku Atazanavir Viatris se nedoporučuje (viz bod
4.5
).
Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu.
Souběžné podávání přípravku Atazanavir Viatris s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod
4.5
). Jestliže je kombinace přípravku Atazanavir Viatris s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky přípravku Atazanavir Viatris na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné
s 20 mg omeprazolu nemajíbýt překročeny.
Souběžné podávání atazanavirua další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebo norethisteronu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod
4.5
).
Pediatrická populace
Bezpečnost
Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých.
U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod
4.8
). Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má Atazanavir Viatris užívat s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.
Účinnost
Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci. Pomocné látky
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, úplnou deficiencí laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.
PillsCard reference image