ADEMPAS 0,15MG/ML Granule pro perorální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva (antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze). ATC kód: C02KX05 Mechanismus účinku Riocigvát je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), což je enzym kardiopulmonálního systému a receptor pro oxid dusnatý (NO).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Když se oxid dusnatý naváže na sGC, enzym katalyzuje syntézu signální molekuly cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Intraceulární cGMP hraje důležitou roli v regulačních procesech, které ovlivňují vaskulární tonus, proliferaci, fibrózu a zánět. Plicní hypertenze souvisí s endoteliální dysfunkcí, poruchou syntézy oxidu dusnatého a nedostatečnou stimulací dráhy NO-sGC-cGMP. Riocigvát má dvojí mechanismus účinku. Zvyšuje citlivost guanylátcyklázy (sGC) vůči endogennímu oxidu dusnatému (NO) stabilizací vazby mezi oxidem dusnatým a guanylátcyklázou (NO-sGC). Riocigvát také přímo stimuluje sGC nezávisle na NO. Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP a vede ke zvýšení tvorby cGMP. Farmakodynamické účinky Riocigvát obnovuje dráhu NO-sGC-cGMP, což vede k významnému zlepšení plicní vaskulární hemodynamiky a zlepšení funkční zdatnosti. Existuje přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací riocigvátu a hemodynamickými parametry, jako je systémová a plicní vaskulární rezistence, systolický krevní tlak a srdeční výdej. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost u dospělých pacientů s PAH Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, mezinárodní, placebem kontrolovaná studie fáze III (PATENT-1) u 443 dospělých pacientů s PAH (individuální titrace dávky riocigvátu až na dávku 2,5 mg 3krát denně: n=254, placebo: n=126, titrace dávky riocigvátu „omezená“ na dávku 1,5 mg (explorativní dávkovací rameno, bez provedení statistického testování; n=63)). Pacienti byli buď dosud neléčení (50 %) nebo dříve léčení ERA (43 %) nebo analogem prostacyklinu (inhalační (iloprost), perorální (beraprost) nebo podkožní (treprostinil); 7 %) a měli diagnózu idiopatické nebo dědičné PAH (63,4 %), PAH související s onemocněním pojivové tkáně (25,1 %) a s vrozenými srdečními vadami (7,9 %). Během prvních 8 týdnů byl riocigvát titrován každé 2 týdny podle systolického krevního tlaku pacienta a známek nebo příznaků hypotenze na optimální individuální dávku (rozmezí 0,5 mg až 2,5 mg 3krát denně), která pak byla udržována další 4 týdny. Primárním cílovým parametrem studie byla změna v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) oproti výchozímu stavu hodnocená při poslední návštěvě (týden 12), vztažená k placebu. Při poslední návštěvě činilo prodloužení v šestiminutovém testu chůzí (6MWD) u individuální titrace dávky (IDT) riocigvátu 36 m (95% IS: 20 m až 52 m; p < 0,0001) ve srovnání s placebem. U dosud neléčených pacientů (n=189) došlo k prodloužení o 38 m, a u dříve léčených pacientů (n=191) došlo k prodloužení o 36 m (ITT analýza, viz tabulka 4). Další explorativní analýza podskupiny odhalila léčebný účinek s prodloužením o 26 m (95% IS: 5 m až 46 m) u pacientů předléčených ERA (n=167) a léčebný účinek s prodloužením o 101 m (95% IS: 27 m až 176 m) u pacientů předléčených analogy prostacyklinu (n=27). Tabulka 4: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na šestiminutový test chůzí (6MWD) při poslední návštěvě Celková populace pacientů Riocigvát IDT (n=254) Placebo (n=126) Riocigvát CT (n=63) Výchozí stav (m) [SD] 361[68] 368[75] 363[67] Průměrná změna od výchozího stavu (m)[SD] 30[66] -6[86] 31[79] Rozdíl vztažený k placebu (m)95% IS, [p-hodnota] 3620 až 52 [< 0,0001] Populace pacientů s funkční třídou III Riocigvát IDT (n=140) Placebo (n=58) Riocigvát CT (n=39) Výchozí stav (m) [SD] 338[70] 347[78] 351[68] Průměrná změna od výchozího stavu (m)[SD] 31[64] -27[98] 29[94] Rozdíl vztažený k placebu (m)95% IS 5835 až 81 Populace pacientů s funkční třído II Riocigvát IDT (n=108) Placebo (n=60) Riocigvát CT (n=19) Výchozí stav (m) [SD] 392[51] 393[61] 378[64] Průměrná změna od výchozího stavu (m)[SD] 29[69] 19[63] 43[50] Rozdíl vztažený k placebu (m)95% IS 10-11 až 31 Populace dosud neléčených pacientů Riocigvát IDT (n=123) Placebo (n=66) Riocigvát CT (n=32) Výchozí stav (m) [SD] 370[66] 360[80] 347[72] Průměrná změna od výchozího stavu (m) [SD] 32[74] -6[88] 49[47] Rozdíl vztažený k placebu (m)95% IS 3814 až 62 Předléčená populace pacientů Riocigvát IDT (n=131) Placebo (n=60) Riocigvát CT (n=31) Výchozí stav (m) [SD] 353[69] 376[68] 380[57] Průměrná změna od výchozího stavu (m)[SD] 27[58] -5[83] 12[100] Rozdíl vztažený k placebu (m)95% IS 3615 až 56 Zlepšení funkční zdatnosti bylo doprovázeno konzistentním zlepšením více klinicky významných sekundárních cílových parametrů. Tato zjištění byla v souladu se zlepšeními v dalších hemodynamických parametrech (viz tabulka 5). Tabulka 5: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na PVR a NT-proBNP při poslední návštěvě PVR Riocigvát IDT (n=232) Placebo (n=107) Riocigvát CT (n=58) Výchozí stav (dyn·s·cm -5 ) 791 834,1 847,8 [SD] [452,6] [476,7] [548,2] Průměrná změna od PVR výchozího stavu (dyn·s·cm -5 )[SD] -223 -8,9 -167,8 [260,1] [316,6] [320,2] Rozdíl vztažený k placebu -225,7 (dyn·s·cm -5 ) 95% IS, [p-hodnota] -281,4 až -170,1[< 0,0001] NT-proBNP Riocigvát IDT (n=228) Placebo (n=106) Riocigvát CT (n=54) Výchozí stav (ng/l) 1 026,7 1 228,1 1189,7 [SD] [1 799,2] [1 774,9] [1 404,7] Průměrná změna od -197,9 232,4 -471,5 výchozího stavu (ng/l) [SD] [1 721,3] [1 011,1] [913,0] Rozdíl vztažený k placebu -431,8 (ng/l) 95% IS, [p-hodnota] -781,5 až -82,1 [< 0,0001] Změna funkční třídy dle WHO Riocigvát IDT (n=254) Placebo (n=125) Riocigvát CT (n=63) Zlepšená 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %) Stabilní 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %) Zhoršená 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %) p-hodnota 0,0033 Pacienti léčení riocigvátem měli významné prodloužení doby do klinického zhoršení v porovnání s pacientyužívajícími placebo(p=0,0046; stratifikovaný log-rank test) (viz tabulka 6). Tabulka 6: Účinky riocigvátu ve studii PATENT-1 na příhody klinického zhoršení Příhody klinického zhoršení Riocigvát IDT (n=254) Placebo (n=126) Riocigvát CT (n=63) Pacienti s jakýmkoli klinickým zhoršením 3 (1,2 %) 8 (6,3 %) 2 (3,2 %) Úmrtí 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %) Hospitalizace v důsledku PH 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0 Zkrácení šestiminutového testu chůzí (6MWD) v důsledku PH 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %) Trvalé zhoršení funkční třídy vdůsledku PH 0 1 (0,8 %) 0 Začátek nové léčby PH 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %) Pacienti léčení riocigvátem měli významné zlepšení skóre dušnosti na škále Borg CR 10 (průměrná změna skóre od výchozího stavu (SD): riocigvát -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení účasti pacienta ve studii se vyskytly méně často v obou léčebných skupinách riocigvátu než ve skupině placeba (riocigvát IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %; riocigvát CT 1,6 %; placebo 7,1 %). Dlouhodobá léčba PAH Otevřená prodloužená studie (PATENT-2) zařadila 396 dospělých pacientů, kteří dokončili studii PATENT-1. Ve studii PATENT-2 byla průměrná délka (SD) léčby v celkové skupině (nezahrnující expozici ve studii PATENT-1) 1375 (772) dní a medián trvání byl 1331 dní (rozmezí 1 až 3565 dní). Celkově byla expozice při léčbě přibližně 1 rok (nejméně 48 týdnů) u 90 % pacientů, 2 roky (nejméně 96 týdnů) u 85 % pacientů a 3 roky (nejméně 144 týdnů) u 70 % pacientů. Expozice při léčbě byla celkově 1491 osoboroků. Bezpečnostní profil ve studii PATENT-2 byl podobný profilu pozorovanému v pivotních studiích. Po léčbě riocigvátem se průměrná hodnota 6MWD v celkové populaci zlepšila o 50 metrů ve 12 měsících (n= 347), o 46 metrů ve 24 měsících (n=311) a o 46 metrů ve 36 měsících (n=238) ve srovnání s výchozí hodnotou. Zlepšení v 6MWD přetrvávalo do konce studie. Tabulka 6 ukazuje podíl pacientů* se změnami funkční třídy dle klasifikace WHO během léčby riocigvátem ve srovnání s výchozí hodnotou. Tabulka 7: PATENT-2: změny funkční třídy dle klasifikace WHO Změny funkční třídy dle klasifikace WHO (n (%) pacientů) Trvání léčby ve studii PATENT-2 Zlepšeno Stabilní Zhoršeno 1 rok (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %) 2 roky (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %) 3 roky (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %) *Pacienti účastnící se studie až do doby schválení léku a jeho komerční dostupnosti ve svých zemích. Pravděpodobnost přežití byla 97 % po 1 roce, 93 % po 2 letech a 88 % po 3 letech léčby riocigvátem. Účinnost u pediatrických pacientů s PAH Studie PATENT-CHILD Bezpečnost a snášenlivost riocigvátu užívaného po dobu 24 týdnů 3krát denně byla hodnocena v otevřené nekontrolované studii u 24 pediatrických pacientů s PAH ve věku od 6 do 18 let (medián 9,5 roku). Zařazeni byli pouze pacienti, jimž byly podávány stabilní dávky ERA (n = 15; 62,5 %) nebo ERA + analog prostacyklinu (PCA) (n = 9; 37,5 %), a léčbu PAH podstupovali i nadále během studie. Hlavním explorativním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla funkční zdatnost (6MWD). Etiologie PAH byla následující: idiopatická PAH (n = 18; 75,0 %), perzistující vrozená PAH navzdory uzávěru zkratu (n = 4; 16,7 %), dědičná PAH (n = 1; 4,2 %) a plicní hypertenze související s vývojovými abnormalitami (n = 1; 4,2 %). Zařazeny byly dvě odlišné věkové skupiny (≥ 6 až < 12 let [n = 6] a > 12 až < 18 let [n = 18]). Ve výchozím stavu spadala většina pacientů do funkční třídy II dle WHO (n = 18; 75 %), jeden pacient (4,2 %) do funkční třídy I dle WHO a pět pacientů (20,8 %) do funkční třídy III dle WHO. Průměrná hodnota 6MWD ve výchozím stavu byla 442,12 m. Období léčby trvající 24 týdnů dokončilo 21 pacientů, 3 pacienti ze studie odstoupili v důsledku nežádoucích účinkůU pacientů s hodnoceními ve výchozím stavu a v týdnu 24 byly: průměrná změna hodnoty 6MWD od výchozího stavu +23,01 m (SD 68,8) (n = 19) funkční třída dle WHO zůstala ve srovnání s výchozím stavem stabilní (n = 21) medián změny NT-proBNP byl -12,05 pg/ml (n = 14) Dva pacienti byli hospitalizováni z důvodu pravostranného srdečního selhání. Dlouhodobé údaje byly získány od 21 pacientů, kteří dokončili prvních 24 týdnů léčby ve studii PATENT-CHILD. Všem pacientům byl i nadále podáván riocigvát v kombinaci buď s ERA nebo ERA + PCA. Průměrná celková délka expozice léčbě riocigvátem byla 109,79 ± 80,38 týdne (maximálně 311,9 týdne); 37,5 % (n = 9) pacientů bylo léčeno alespoň 104 týdny a 8,3 % (n = 2) alespoň 208 týdnů. Během období dlouhodobého prodloužení studie (long-term extension, LTE) se u léčených pacientů udrželo zlepšení nebo stabilizace hodnot 6MWD; od výchozího stavu (před zahájením léčby ve studii PATENT-CHILD) byly pozorovány průměrné změny +5,86 m v 6. měsíci, -3,43 m ve 12. měsíci, +28,98 m v 18. měsíci a -11,80 m ve 24. měsíci. Mezi výchozím stavem a 24. měsícem zůstala většina pacientů stabilní, pokud jde o funkční třídu II dle WHO. Klinické zhoršení bylo pozorováno celkem u 8 (33,3 %) pacientů, včetně hlavního období. Hospitalizace z důvodu pravostranného srdečního selhání byla hlášena u 5 (20,8 %) pacientů. V průběhu období sledování nedošlo k žádným úmrtím. Pacienti s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP) Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II (RISE-IIP), která hodnotí účinnost a bezpečnost riocigvátu u dospělých pacientů se symptomatickou plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (PH-IIP), byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného rizika mortality a závažných nežádoucích účinků u pacientů, kteří byli léčeni riocigvátem, a z důvodu nedostatečné účinnosti. Více pacientů dostávajících riocigvát zemřelo (11 % vs 4 %) a mělo závažné nežádoucí účinky (37 % vs 23 %) během hlavní fáze studie. V dlouhodobém prodloužení studie zemřelo více pacientů, kteří byli převedeni z placebo skupiny na riocigvát (21 %), než těch, kteří pokračovali ve skupině dostávající riocigvát (3 %). Riocigvát je proto kontraindikovan u pacientů s plicní hypertenzí asociovanou s idiopatickými intersticiálními pneumoniemi (viz bod 4.3 ).