ERLEADA 240MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiandrogeny, ATC kód: L02BB05. Mechanismus účinku Apalutamid je perorálně podávaný, selektivní inhibitor androgenového receptoru, který se váže přímo na ligand vázající doménu androgenového receptoru.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Apalutamid zabraňuje nukleární translokaci androgenového receptoru, inhibuje vazbu DNA, brání transkripci zprostředkované androgenovým receptorem a na androgenovém receptoru postrádá agonistickou aktivitu. Léčba apalutamidem snižuje proliferaci nádorových buněk a zvyšuje apoptózu, což vede k silné protinádorové aktivitě. Hlavní metabolit, N-desmethylapalutamid, in vitro vykazuje jednu třetinu aktivity apalutamidu. Snížení prostatického specifického antigenu (PSA) Apalutamid 240 mg jednou denně v kombinaci s ADT u pacientů s mHSPC (ve studii TITAN) snížil PSA na nedetekovatelné hodnoty(< 0,2 ng/ml) v jakémkoli okamžiku u 68 % pacientů oproti 32 % pacientů užívajících samotnou ADT. Medián času do dosažení nedetektovatelného PSA u pacientů, kteří dostávali apalutamid v kombinaci s ADT, byl 1,9 měsíce. Kombinace apalutamidu s ADT vedla k ≥ 50% snížení PSA oproti výchozí hodnotě v jakémkoli okamžiku u 90 % pacientů v porovnání s 55 % pacientů užívajících samotnou ADT. Apalutamid 240 mg jednou denně v kombinaci s ADT u pacientů s nmCRPC (ve studii SPARTAN) snížil PSA na nedetekovatelné hodnoty (< 0,2 ng/ml) v jakémkoli okamžiku u 38 % pacientů oproti pacientům (0 %) užívajícím samotnou ADT. Medián času do dosažení nedetektovatelného PSA u pacientů, kteří dostávali apalutamid v kombinaci s ADT, byl 2,8 měsíce. Kombinace apalutamidu s ADT vedla k ≥ 50% snížení PSA oproti výchozí hodnotě v jakémkoli okamžiku u 90 % pacientů v porovnání s 2,2 % pacientů užívajících samotnou ADT. Srdeční elektrofyziologie Účinek apalutamidu na QTc interval v dávce 240 mg jednou denně byl hodnocen u 45 pacientů s CRPC v otevřené, nekontrolované, multicentrické klinické jednoramenné studii zaměřené na QT. V rovnovážném stavu byla maximální průměrná změna QTcF oproti výchozí hodnotě 12,4 ms (2stranný 90% horní CI: 16,0 ms). Analýza QT intervalu v souvislosti s expozicí léku naznačila na koncentraci závislé prodloužení QTcF u apalutamidu a jeho aktivního metabolitu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost apalutamidu byla stanovena ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze 3, studii ARN-509-003 (nemetastazující, kastračně rezistentní karcinom prostaty) a 56021927PCR3002 (metastazující, hormon-senzitivní karcinom prostaty). TITAN: metastazující, hormon-senzitivní karcinom prostaty (mHSPC) TITAN byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, mnohonárodní, multicentrická klinická studie, ve které bylo 1 052 pacientů s metastazujícím, hormon-senzitivním karcinomem prostaty randomizováno (1:1) do skupiny léčené buď perorálním apalutamidem v dávce 240 mg jednou denně (n = 525) nebo placebem jednou denně (n = 527). Všichni pacienti museli mít alespoň jednu kostní metastázu při scintigrafii skeletu (značení 99m techneciem). Pacienti byli vyloučeni, pokud měli metastázy omezeny buď na lymfatické uzliny nebo viscera (např. játra nebo plíce). Všichni pacienti ve studii TITAN současně dostávali analog GnRH nebo předtím podstoupili bilaterální orchiektomii. Přibližně 11 % pacientů bylo předtím léčeno docetaxelem (maximálně 6 cyklů, poslední dávka ≤ 2 měsíce před randomizací a zachovaná odpověď před randomizací). Kritéria pro vyloučení zahrnovala prokázané metastázy v mozku; předchozí léčbu jinými antiandrogeny nové generace (např. enzalutamid), inhibitory CYP17 (např. abirateron-acetát), imunoterapií (např. sipuleucel-T), radiofarmaky nebo jinými terapiemi karcinomu prostaty, nebo záchvaty křečí či stav predisponující k záchvatům křečí v anamnéze. Pacienti byli stratifikováni podle Gleasonova skóre dle diagnózy, předchozího použití docetaxelu a regionu ve světě. Do studie byli zařazeni jak pacienti s velkým objemem mHSPC, tak pacienti s malým objemem mHSPC. Nádor s velkým objemem byl definován buď jako viscerální metastázy a alespoň 1 kostní léze nebo alespoň 4 kostní léze, přičemž alespoň 1 kostní léze byla mimo páteř nebo pánev. Nádor s malým objemem byl definován jako přítomnost jedné nebo více kostních lézí, které nesplňují definici velkého objemu. Následující demografické charakteristiky pacientů a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi léčebnými rameny vyváženy. Medián věku byl 68 let (rozmezí 43 až 94 let), přičemž 23 % pacientů byla ve věku 75 let a vyšším. Rasová distribuce byla 68 % běloši, 22 % Asijci a 2 % černoši. Šedesát tři procent (63 %) pacientů mělo nádor s velkým objemem a 37 % mělo nádor s malým objemem. Šestnáct procent (16 %) pacientů předtím podstoupilo chirurgický zákrok, radioterapii prostaty nebo obojí. Většina pacientů měla Gleasonovo skóre 7 nebo vyšší (92 %). Šedesát osm procent (68 %) pacientů bylo předtím léčeno anti-androgenem první generace při nepřítomnosti metastáz. Ačkoli kritéria pro kastrační rezistenci nebyla stanovena na začátku studie, 94 % pacientů prokázalo pokles prostatického specifického antigenu (prostate specific antigen, PSA) od zahájení androgen-deprivační terapie (androgen deprivation therapy, ADT) do první dávky apalutamidu nebo placeba. Všichni pacienti s výjimkou jednoho pacienta ve skupině léčené placebem měli při vstupu do studie skóre výkonnostního stavu 0 nebo 1 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). U pacientů, kteří hodnocenou léčbu ukončili (n = 271 u placeba a n = 170 u přípravku Erleada), byla v obou ramenech nejčastějším důvodem ukončení léčby progrese nemoci. V porovnání s pacienty léčenými přípravkem Erleada (54 %) dostával následnou protinádorovou léčbu větší podíl (73 %) pacientů léčených placebem. Hlavními měřítky účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS) a přežití bez progrese dle radiologického vyšetření (radiographic progression-free survival, rPFS). Výsledky účinnosti ve studii TITAN jsou shrnuty v tabulce 2 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 2: Souhrn výsledků účinnosti – populace podle původního léčebného záměru (intent-to-treat, ITT), pacienti s metastazujícím, hormon-senzitivním karcinomem prostaty (TITAN) Cílový parametr Erleada n=525 Placebo n=527 Primární celkové přežití a Úmrtí (%) 83 (16 %) 117 (22 %) Medián, měsíce (95% interval spolehlivosti) NE (NE, NE) NE (NE, NE) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) a 0,671 (0,507; 0,890) p-hodnota b 0,0053 Aktualizované celkové přežití d Úmrtí (%) 170 (32 %) 235 (45 %) Medián, měsíce (95% interval spolehlivosti) NE (NE, NE) 52 (42, NE) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) b 0,651 (0,534; 0,793) p-hodnota c,e < 0,0001 Přežití bez progrese dle radiologického vyšetření Progrese nemoci nebo úmrtí (%) 134 (26 %) 231 (44 %) Medián, měsíce (95% interval spolehlivosti) NE (NE, NE) 22,08 (18,46; 32,92) Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) b 0,484 (0,391; 0,600) p-hodnota c < 0,0001 Založeno na předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 22 měsíců. Poměr rizik je ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 upřednostňuje aktivní léčbu. p-hodnota je z log-rank testu stratifikovaného podle Gleasonova skóre dle diagnózy (≤ 7 vs. > 7), regionu (NA/EU vs. jiné země) a předchozího použití docetaxelu (Ano vs. Ne). Medián doby sledování 44 měsíců. Tato p-hodnota je nominální, místo aby byla použita k formálnímu statistickému testování. NE = nelze odhadnout V porovnání s pacienty randomizovanými do skupiny léčené placebem byla u pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Erleada prokázána statisticky významná zlepšení OS a rPFS v primární analýze. V době konečné analýzy studie, kdy bylo pozorováno 405 úmrtí při mediánu doby sledování 44 měsíců, byla provedena aktualizovaná analýza OS. Výsledky této aktualizované analýzy byly konzistentní s výsledky předem specifikované průběžné analýzy. Zlepšení OS bylo prokázáno i přesto, že 39 % pacientů z ramene léčeného placebem přešlo do ramene léčeného přípravkem Erleada, přičemž medián trvání léčby při přechodu na přípravek Erleada byl 15 měsíců. Konzistentní zlepšení rPFS bylo pozorováno u všech podskupin pacientů včetně onemocnění s velkým nebo malým objemem nádoru, bez ohledu na přítomnost metastáz v době první diagnózy (M0 nebo M1), předchozí léčbu docetaxelem (ano nebo ne), věk (< 65 let, ≥ 65 let, nebo ≥ 75 let), výchozí hodnotu PSA nad mediánem (ano nebo ne) a počet kostních lézí (≤ 10 nebo > 10). Konzistentní zlepšení OS bylo pozorováno u všech podskupin pacientů včetně onemocnění s velkým nebo malým objemem nádoru, bez ohledu na přítomnost metastáz v době první diagnózy (M0 nebo M1) a Gleasonovo skóre v době diagnózy (≤ 7 vs. > 7). Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka aktualizovaného celkového přežití (OS), populace podle původního léčebného záměru (ITT), pacienti s metastazujícím, hormon-senzitivním karcinomem prostaty (TITAN) Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle radiologického vyšetření (rPFS); populace podle původního léčebného záměru (ITT), pacienti s metastazujícím, hormon-senzitivním karcinomem prostaty (TITAN) Léčba přípravkem Erleada statisticky významně oddálila zahájení cytotoxické chemoterapie (poměr rizik = 0,391; interval spolehlivosti = 0,274; 0,558; p < 0,0001), což vedlo k 61% snížení rizika u subjektů v léčebném ramenu v porovnání s placebovým ramenem. SPARTAN: nemetastazující, kastračně rezistentní karcinom prostaty (nmCRPC) Celkem 1 207 subjektů s nemetastazujícím, kastračně rezistentním karcinomem prostaty bylo randomizováno v poměru 2:1 k léčbě buď apalatumidem perorálně v dávce 240 mg jednou denně v kombinaci s androgen-deprivační terapií (ADT) (farmakologická kastrace nebo předcházející chirurgická kastrace), nebo placebem s ADT v multicentrické, dvojitě zaslepené klinické studii (studie ARN-509-003). Zařazené subjekty měly dobu zdvojnásobení prostatického specifického antigenu (Prostate Specific Antigen Doubling Time, PSADT) ≤ 10 měsíců, což se považuje za vysoce rizikové s ohledem na bezprostřední metastazující onemocnění a úmrtí v důsledku karcinomu prostaty. Všechny subjekty, které nebyly chirurgicky kastrovány, dostávaly v průběhu studie kontinuálně ADT. Výsledky PSA byly zaslepeny a nebyly použity k ukončení léčby. Subjekty randomizované do jednoho z ramen měly v léčbě pokračovat do progrese nemoci definované zaslepenou centrální zobrazovací kontrolou (blinded central imaging review, BICR), zahájení nové léčby, nepřijatelné toxicity nebo ukončení účasti ve studii. Mezi léčebnými rameny byly vyváženy následující demografické charakteristiky pacientů a výchozí charakteristiky onemocnění. Medián věku byl 74 let (rozmezí 48 až 97 let), přičemž 26 % subjektů bylo ve věku 80 let nebo více. Rasová distribuce byla 66 % běloši, 5,6 % černoši, 12 % Asijci a 0,2 % jiná rasa. Sedmdesát sedm procent (77 %) subjektů v obou léčebných ramenech podstoupilo předchozí chirurgický zákrok prostaty nebo radioterapii prostaty. Většina subjektů měla Gleasonovo skóre 7 nebo vyšší (81 %). Patnáct procent (15 %) subjektů mělo při zařazení do studie pánevní uzliny < 2 cm. Sedmdesát tři procent (73 %) subjektů bylo předtím léčeno antiandrogenem první generace; 69 % subjektů dostávalo bikalutamid a 10 % subjektů dostávalo flutamid. U všech zařazených subjektů bylo zaslepenou centrální zobrazovací kontrolou potvrzeno, že nemoc nemetastazuje, a při zařazení do studie mělo skóre výkonnostního stavu 0 nebo 1 podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Primárním cílovým parametrem bylo přežití do vzniku první metastázy (metastasis-free survival, MFS) definované jako doba od randomizace do doby prvního průkazu vzdálené metastázy v kostech nebo měkké tkáni potvrzené zaslepenou centrální zobrazovací kontrolou (BICR) nebo do úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Léčba přípravkem Erleada významně zlepšovala MFS. Přípravek Erleada snižoval v porovnání s placebem relativní riziko vzdálené metastázy nebo úmrtí o 70 % (poměr rizik = 0,30; 95% CI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Medián MFS u přípravku Erleada byl 41 měsíců a u placeba byl 16 měsíců (viz obrázek 3). Konzistentní zlepšení MFS pro přípravek Erleada bylo pozorováno u všech specifikovaných podskupin, včetně věku, rasy, regionu, stavu uzlin, předchozího počtu hormonálních terapií, výchozí hodnoty PSA, času zdvojnásobení PSA, stavu výchozí hodnoty ECOG a užívání přípravků šetřících kosti. Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití do první metastázy (MFS) ve studii ARN-509-003 Vezmou-li se v úvahu všechny údaje, subjekty léčené přípravkem Erleada a ADT vykazovaly významná zlepšení v porovnání se subjekty léčenými samotným ADT ohledně následujících sekundárních cílových parametrů doby do vzniku metastáz (poměr rizik = 0,28; 95% CI: 0,23; 0,34; p < 0,0001), přežití do progrese (PFS) (poměr rizik = 0,30; 95% CI: 0,25; 0,36; p < 0,0001); doba do symptomatické progrese (poměr rizik = 0,57; 95% CI: 0,44; 0,73; p < 0,0001); celkové přežití (OS) (poměr rizik = 0,78; 95% CI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) a doba do zahájení cytotoxické chemoterapie (poměr rizik = 0,63; 95% CI: 0,49; 0,81; p = 0,0002). Doba do symptomatické progrese byla definována jako doba od randomizace do vzniku skeletálních příhod, bolesti/příznaků vyžadujících zahájení nové systémové protinádorové léčby nebo progrese lokálního nádoru v dané oblasti vyžadující ozařování/chirurgický zákrok. Zatímco celkový počet příhod byl malý, rozdíl mezi oběma rameny byl dostatečně velký, aby dosáhl statistické významnosti. Léčba přípravkem Erleada v porovnání s placebem snižovala riziko symptomatické progrese o 43 % (poměr rizik = 0,567; 95% interval spolehlivosti: 0,443; 0,725; p < 0,0001). Medián doby do symptomatické progrese nebyl dosažen v žádné léčebné skupině. S mediánem doby následného sledování 52,0 měsíce výsledky ukázaly, že v porovnání s placebem léčba přípravkem Erleada významně snížila riziko úmrtí o 22 % (poměr rizik = 0,784; 95% interval spolehlivosti: 0,643; 0,956; dvoustranná p-hodnota = 0,0161). Medián OS byl 73,9 měsíce v ramenu léčeném přípravkem Erleada a 59,9 měsíce v ramenu léčeném placebem. Předem specifikovaná mez alfa (p ≤ 0,046) byla překročena a bylo dosaženo statistické významnosti. Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 19 % pacientů v ramenu léčeném placebem dostávalo přípravek Erleada jako následnou terapii. Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) ve studii ARN-509-003 při konečné analýze Léčba přípravkem Erleada v porovnání s placebem významně snižovala riziko zahájení cytotoxické chemoterapie o 37 % (poměr rizik = 0,629; 95% interval spolehlivosti: 0,489; 0,808; p = 0,0002), což prokazuje statisticky významné zlepšení u přípravku Erleada v porovnání s placebem. Mediánu doby do zahájení cytotoxické chemoterapie nebylo dosaženo v ani jednom z léčebných ramen. PFS-2, definované jako doba do úmrtí nebo progrese onemocnění podle PSA, radiologické nebo symptomatické progrese během první následné léčby nebo po ní, bylo v porovnání se subjekty léčenými placebem delší u subjektů léčených přípravkem Erleada. Výsledky prokázaly 44% snížení rizika PFS-2 u přípravku Erleada v porovnání s placebem (poměr rizik = 0,565; 95% interval spolehlivosti: 0,471; 0,677; p < 0,0001). V analýze funkčního hodnocení nádorové terapie karcinomu prostaty (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) ohledně celkového skóre a podstupnic nedošlo při přidání přípravku Erleada k ADT k žádným škodlivým účinkům na celkovou se zdravím související kvalitu života a byl pozorován malý, nikoli však klinicky významný rozdíl změny od výchozích hodnot ve prospěch přípravku Erleada. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Erleada u všech podskupin pediatrické populace v indikaci pokročilého karcinomu prostaty. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .