LANREOTID SUN 120MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatostatin a analoga. ATC kód: H01CB03 Mechanismus účinku Lanreotid je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Stejně jako somatostatin je lanreotid inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Lanreotid vykazuje vysokou vazebnou afinitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2 a 5, a redukovanou afinitu k lidským SSTR 1, 3 a 4. Účinek na lidský SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem účinku zodpovědného za snížení GH. Lanreotid je aktivnější než přirozený somatostatin a prokazuje delší trvání účinku. Lanreotid, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje bazální sekreci motilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá signifikantní účinek na sekretin nalačno nebo na sekreci gastrinu. Dále snižuje hladiny plazmatického chromograninu A a močové 5-HIAA (kyselina 5-hydroxyindoloctová) u pacientů s GEP-NET a zvýšenými hladinami těchto tumorových markerů. Lanreotid zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena portae. Lanreotid signifikantně snižuje prostaglandinem E1 stimulovanou jejunální sekreci vody, sodíku, draslíku a chloridu. Lanreotid snižuje hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů s akromegalií. U pacientů s akromegalií může lanreotid způsobit zmenšení objemu nádorové tkáně. V nekontrolované otevřené studii byl lanreotid v dávce 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90 dosud neléčeným akromegalickým pacientům s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem. Pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie, byli vyloučeni. Zatímco počet pacientů, kteří dosáhli požadovaných hodnot, nedosáhl statistické významnosti, u 56/89 pacientů (63 % - 95% CI:52% - 73%) bylo v týdnu 48 pozorováno klinicky významné zmenšení objemu tumoru o ≥ 20 %. V týdnu 48 bylo průměrné procentuální zmenšení objemu tumoru 26,8 %. V týdnu 48 byly hladiny růstového hormonu pod 2,5 μg/l u 77,8 % pacientů a hladiny IGF-1 byly normalizovány u 50 % pacientů. Normalizované hladiny IGF-1 se současnou hladinou růstového hormonu pod 2,5 μg/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů. Většina pacientů hlásila zřetelnou úlevu od symptomů akromegalie jako je bolest hlavy (38,7 %), únava (56,5 %), nadměrné pocení (66,1 %), artralgie (59,7 %) a otoky měkkých tkání (66,1 %). Snížení objemu tumoru stejně jako hladin růstového hormonu a IGF-1 bylo pozorováno od 12. až do 48. týdne. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III s fixní dobou trvání 96 týdnů s lanreotidem byla provedena u pacientů s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory za účelem hodnocení antiproliferativního účinku lanreotidu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 tak, že dostávali buď lanreotid 120 mg každých 28 dní (n=101) nebo placebo (n=103). Randomizace byla rozvrstvena dle předchozí terapie při vstupu a přítomnosti/absenci progrese na počátku podle hodnocení RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) během 3 až 6 měsíců screeningové fáze. Pacienti měli metastatické a/nebo lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění s histologicky potvrzeným dobře nebo středně dobře diferencovaným tumorem primárně lokalizovaným v pankreatu (44,6 % pacientů), středním střevě (35,8 %), zadním střevě (6,9 %) nebo jiné/neznámé primární lokalizace (12,7 %). 69 % pacientů s GEP-NET mělo tumor stupně 1 (G1), definovaný buď indexem proliferace Ki67≤ 2% (50,5 % z celkové populace pacientů) nebo mitotický index < 2 mitózy/10 HPF (18,5 % z celkové populace pacientů) a 30 % pacientů s GEP-NET mělo tumor v nižším rozsahu stupně 2 (G2) (definováno indexem Ki67> 2% - ≤ 10%). Stupeň nebyl k dispozici u 1% pacientů. Ze studie byli vyloučeni pacienti s G2 GEP-NET s vyšším buněčným indexem proliferace (Ki 67 >10% - ≤ 20%) a G3 GEP neuroendokrinním karcinomem (Ki 67 index > 20%). Celkově mělo 52,5 % pacientů nálož tumoru v játrech ≤10%, 14,5 % mělo nálož tumoru v játrech > 10 a ≤25% a 33 % mělo nálož tumoru v játrech >25%. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) měřeno buď jako doba do progrese dle RECIST 1.0 nebo doba do úmrtí během 96 týdnů od prvního podání léčby. Analýza PFS využila nezávislého centrálně hodnoceného radiologického hodnocení progrese. Tabulka 1: Výsledky účinnosti studie fáze III Medián přežití bez progrese (týdny) Poměr rizik (95% CI) Snížení rizika progrese nebo úmrtí p-hodnota Lanreotid (n=101 ) Placebo (n=103) > 96 týdnů 72 týdnů(95% CI : 48,57, 96,00) 0,470(0,304, 0,729) 53% 0,0002 Obrázek 1- Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese Příznivý účinek lanreotidu na snížení rizika progrese nebo úmrtí byl konzistentní bez ohledu na lokalizaci primárního nádoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii, počátečním Ki67, stupni tumoru nebo dalších předem specifikovaných vlastnostech, jak ukazuje tabulka 2. Klinicky relevantní přínos léčby s lanreotidem byl pozorován u pacientů s tumory pankreatu, středního střeva a jiného/neznámého původu, jak bylo v celkové populaci studie. Omezený počet pacientů s tumory zadního střeva (14/204) přispěl k obtížnosti interpretace výsledků v této podskupině. Dostupná data naznačovala nulový přínos lanreotidu u těchto pacientů. Obrázek 2 – Výsledky analýzy PFS pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik K přechodu z placeba do otevřené studie s lanreotidem během prodloužení studie došlo u 45,6 % (47/103) pacientů. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s lanreotidem u všech podskupin pediatrické populace u akromegalie a hypofyzárního gigantismu (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky uvedla gastroenteropankreatické tumory (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu, fechromocytomu) na seznam třídy výjimek.