ADTRALZA 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, Látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH07. Mechanismus účinku Tralokinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4, která se specificky váže na cytokin typu 2 nazvaný interleukin-13 (IL-13) a způsobuje inhibici jeho interakcí s receptory pro IL-13.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tralokinumab neutralizuje biologickou aktivitu IL-13 blokováním jeho interakcí s receptorovým komplexem IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 je hlavním spouštěčem lidského zánětlivého onemocnění typu 2, jako je atopická dermatitida, a inhibicí dráhy IL-13 tralokinumabem se u pacientů snižuje mnoho mediátorů zánětu typu 2. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních vedla léčba tralokinumabem ke sníženým hladinám biomarkerů zánětu typu 2 v narušené kůži (CCL17, CCL18 a CCL26) i v krvi (CCL17, periostin a IgE). V narušené kůži vedla léčba tralokinumabem také ke snížení epidermální tloušťky a ke zvýšení markeru integrity epiteliální bariéry (lorikrin). Kolonizace kůže bakterií Staphylococcus aureus byla u pacientů léčených tralokinumabem snížena více než 10násobně. Léčba tralokinumabem také vedla k posunu lipidového profilu stratum corneum z lézí na kůži bez lézí, což poukazuje na zlepšení integrity bariéry kůže. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii a při současném podávání topických kortikosteroidů (TCS) byly vyhodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (ECZTRA 1, ECZTRA 2 a ECZTRA 3) u 1 976 pacientů starších 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou podle hodnoty skóre globálního hodnocení zkoušejícího (Investigator’s Global Assessment, IGA) 3 nebo 4 (středně těžká nebo těžká), hodnoty skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 ve výchozím stavu a minimálním postižením plochy povrchu těla (body surface area, BSA) ≥ 10 %. Způsobilí pacienti zařazení do těchto tří studií měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léčivé přípravky. Ve všech třech studiích pacienti dostali 1) úvodní dávku 600 mg tralokinumabu (čtyři injekce po 150 mg) 1. den, po které následovala dávka 300 mg podávaná každé dva týdny (Q2W) až do 16. týdne, nebo 2) odpovídající placebo. Ve studii ECZTRA 3 pacienti současně dostávali topické kortikosteroidy na aktivní léze podle potřeby. Tralokinumab byl ve všech studiích podáván subkutánní (s.c.) injekcí. Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi ve studiích ECZTRA 1 a ECZTRA 2, pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75), byli znovu randomizováni k podávání 1) tralokinumabu 300 mg Q2W, nebo 2) tralokinumabu 300 mg každé čtyři týdny (Q4W) (střídavé podávání tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W), nebo 3) placeba Q2W po dobu až 52 týdnů. Hlavní cílové parametry k vyhodnocení udržení odpovědi byly hodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 52. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu placebem, dále dostávali placebo. Subjekty, které v 16. týdnu nedosáhly IGA 0 nebo 1 ani EASI-75, a subjekty, které si neudržely odpověď během udržovacího období, byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických kortikosteroidů. Léčebné období ve studiích trvalo 52 týdnů. Ve studii ECZTRA 3 byli pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem + TCS (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75) znovu randomizováni k podávání 1) tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, nebo 2) tralokinumabu 300 mg Q4W + TCS (střídavě tralokinumab 300 mg a placebo Q2W) po dobu až 32 týdnů. Hlavní cílové parametry k vyhodnocení udržení odpovědi byly hodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 32. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu placebem + TCS, dále dostávali placebo + TCS. Pacienti, kteří v 16. týdnu nedosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75, pokračovali v léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS bez ohledu na úvodní léčbu. Léčebné období ve studii trvalo 32 týdnů. Do studie ECZTRA 1 bylo zařazeno 802 pacientů (199 k používání placeba, 603 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W). Do studie ECZTRA 2 bylo zařazeno 794 pacientů (201 k používání placeba, 593 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W). Do studie ECZTRA 3 bylo zařazeno 380 pacientů (127 k používání placeba + TCS, 253 k používání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS). Cílové parametry Ve všech třech pivotních studiích představovaly primární cílové parametry dosažení IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) a nejméně 75% snížení EASI (EASI-75) od výchozího stavu do 16. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení svědění definované nejméně 4bodovým poklesem na číselné hodnoticí stupnici (Numeric Rating Scale, NRS) pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne, snížení na stupnici hodnocení atopické dermatitidy (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD) od výchozího stavu do 16. týdne a změnu od výchozího stavu do 16. týdne v dermatologickém indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení EASI nejméně o 50 % (EASI-50) resp. nejméně o 90 % (EASI-90) a snížení NRS (týdenního průměru) pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne. Další cílové parametry zahrnovaly změnu v měřítku ekzému z hlediska pacienta (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) od výchozího stavu do 16. týdne, a to nejméně 4bodové zlepšení POEM a NRS spánku vzhledem k ekzému. Výchozí charakteristiky Ve studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) byl napříč všemi léčebnými skupinami průměrný věk 37,8 roku, 5,0 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost byla 76,0 kg, 40,7 % byly ženy, 66,5 % byli běloši, 22,9 % byli Asijci a 7,5 % byli černoši. V těchto studiích mělo 49,9 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 49,7 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida) a 42,5 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy (cyklosporin, methotrexát, azathioprin a mykofenolát). Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 32,3, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,8, průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,3, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 70,4, průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,8 a průměrná výchozí hodnota pro fyzickou a duševní složku SF-36 byla 43,4, resp. 44,3. Ve studii souběžné léčby topickými kortikosteroidy (ECZTRA 3) byl napříč oběma léčebnými skupinami průměrný věk 39,1 roku, 6,3 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost byla 79,4 kg, 45,0 % byly ženy, 75,8 % byli běloši, 10,8 % byli Asijci a 9,2 % byli černoši. V této studii mělo 53,2 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3, 46,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 a 39,2 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy. Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 29,4, výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,7, průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,5, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 67,6 a průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,3. Klinická odpověď Studie monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2), úvodní období léčby 0 až 16 týdnů Ve studii ECZTRA 1 a ECZTRA 2 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší podíl pacientů, kteří byli randomizováni na tralokinumab a byl jim podán, hodnot IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS nejhoršího denního pruritu ve srovnání s placebem (viz tabulka 2). Tabulka 2: Výsledky účinnosti tralokinumabu v monoterapii v 16. týdnu ve studii ECZTRA 1 a ECZTRA 2 (FAS) Monoterapie ECZTRA 1 ECZTRA 2 Týden 16 Týden 16 Placebo Tralokinumab300 mg Q2W Placebo Tralokinumab300 mg Q2W Počet pacientů, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka (FAS) 197 601 201 591 IGA 0 nebo 1, % respondérů a,b) 7,1 15,8 # 10,9 22,2 § EASI-50, % respondérů a) 21,3 41,6§,e) 20,4 49,9§,e) EASI-75, % respondérů a) 12,7 25,0 § 11,4 33,2 § SCORAD, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE) c) –17,2(± 1,98) –24,9 § (± 1,23) –13,8(± 2,00) –26,9 § (± 1,06) NRS pro pruritus(≥ 4bodové zlepšení, % respondérů) a,d) 10,3 (20/194) 20,0 # (119/594) 9,5 (19/200) 25,0 § (144/575) DLQI, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE) c) –5,7(± 0,63) –7,5 # (± 0,41) –5,2(± 0,68) –8,6 § (± 0,36) LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka. Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0 do 4). Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4. Není upraveno z důvodu multiplicity. *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. V obou studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) tralokinumab snižoval svědění, měřeno procentuální změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS, již v 1. týdnu ve srovnání s placebem. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek a příznaků atopické dermatitidy a kvality života. V těchto dvou studiích potřebovalo záchrannou léčbu (topické kortikosteroidy, systémové kortikosteroidy, nesteroidní imunosupresiva) méně pacientů randomizovaných k podávání přípravku Adtralza 300 mg Q2W ve srovnání s pacienty randomizovanými k používání placeba (29,3 %, resp. 45,3 %, napříč oběma studiemi). Použití záchranné léčby bylo vyšší, pokud měli pacienti na počátku těžkou atopickou dermatitidu (39,3 %, pokud dostávali léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W oproti 56,7 % ve skupině s placebem). Studie monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) – udržovací období (16. až 52. týden) Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, 185 subjektů ze studie ECZTRA 1 a 227 subjektů ze studie ECZTRA 2 léčených tralokinumabem 300 mg Q2W po dobu 16 týdnů, které dosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, bylo opětovně randomizováno k podávání dodatečné 36týdenní léčby ve formě 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W), nebo 2) střídavého podávání tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W (tralokinumab Q4W), nebo 3) placeba Q2W, po celou dobu 52týdenní studijní léčby. Míry odpovědi (IGA 0/1 nebo EASI-75) v 52. týdnu v souhrnu monoterapií byly 56,2 %, resp. 50 % pro tralokinumab 300 mg Q2W a tralokinumab 300 mg Q4W u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi v 16. týdnu. Tabulka 3: Výsledky účinnosti (IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75) v 52. týdnu u subjektů, které dosáhly odpovědi na tralokinumab 300 mg Q2W v 16. týdnu ECZTRA 1 ECZTRA 2 Léčebný režim v 16. až 52. týdnu e) Léčebný režim v 16. až 52. týdnu e) Vyhodnocení v 52. týdnu Tralokinumab300 mgQ2W Tralokinumab300 mgQ4W Placebo Tralokinumab300 mgQ2W Tralokinumab300 mgQ4W Placebo IGA 0/1 a) 51,3 d) 38,9 d) 47,4 59,3 c) 44,9 d) 25,0 % respondérů f) (20/39) (14/36) (9/19) (32/54) (22/49) (7/28) EASI-75 a) 59,6 d) 49,1 d) 33,3 55,8 b) 51,4 c) 21,4 % respondérů g (28/47) (28/57) (10/30) (43/77) (38/74) (9/42) ) Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu. p < 0,001 ve srovnání s placebem. p < 0,05 ve srovnání s placebem. p > 0,05 ve srovnání s placebem. Všichni pacienti byli zpočátku léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W, a to od 0. do 16. týdne. Skóre IGA 0/1 v 52. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly IGA 0/1 v 16. týdnu. Skóre EASI-75 v 52. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly EASI-75 v 16. týdnu. Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 či EASI-75 v 16. týdnu a byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS, dosáhlo 20,8 % ve studii ECZTRA 1 a 19,3 % ve studii ECZTRA 2 skóre IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu a 46,1 % ve studii ECZTRA 1 a 39,3 % ve studii ECZTRA 2 dosáhlo skóre EASI-75 v 52. týdnu. Klinická odpověď byla vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou léčbou topickými kortikosteroidy. Studie 32týdenní souběžné léčby TCS (ECZTRA 3), úvodní období léčby 0 až 16 týdnů Ve studii ECZTRA 3 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší podíl pacientů, kteří byli randomizováni k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, hodnoty skóre IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS pro nejhorší denní pruritus ve srovnání s placebem + TCS (viz tabulka 4). Tabulka 4: Výsledky účinnosti kombinované léčby tralokinumabem plus TCS v 16. týdnu ve studii ECZTRA 3 (FAS) Kombinovaná léčba ECZTRA 3 Týden 16 Placebo + TCS Tralokinumab300 mg Q2W + TCS Počet pacientů, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka (FAS) 126 252 IGA 0 nebo 1,% respondérů a,b) 26,2 38,9 * EASI-50, % respondérů a) 57,9 79,4§,e) EASI-75, % respondérů a) 35,7 56,0 § SCORAD, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE) c) –26,7(± 1,83) –37,5 § (± 1,27) NRS pro pruritus(≥ 4bodové zlepšení,% respondérů) a,d) 34,1 (43/126) 45,4 * (113/249) DLQI, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE) c) –8,8(± 0,57) –11,6 § (± 0,40) LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka. Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Podávané TCS nepředstavovaly záchrannou léčbu. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0 do 4). Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4. Není upraveno z důvodu multiplicity. *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. Ve studii ECZTRA 3 bylo zjištěno, že subjekty, které dostávaly tralokinumab 300 mg Q2W od 0. do 16. týdne, užily v 16. týdnu o 50 % méně vydaných topických kortikosteroidů v porovnání se subjekty, které dostávaly placebo. V souběžné studii TCS (ECZTRA 3) tralokinumab + TCS snížily svědění, měřeno procentuální změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS již ve 2. týdnu ve srovnání s placebem + TCS. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek a příznaků atopické dermatitidy a kvality života. Studie 32týdenní souběžné léčby TCS (ECZTRA 3), udržovací období 16. až 32. týden Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, subjekty léčené tralokinumabem 300 mg + TCS po dobu 16 týdnů ve studii ECZTRA 3, které dosáhly skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, byly znovu randomizovány k podávání dodatečné 16týdenní léčby ve formě 1) 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W) + TCS, nebo 2) střídavého podávání tralokinumabu 300 mg + TCS a placeba každé dva týdny (tralokinumab Q4W), po celou dobu 32týdenní studijní léčby. Byla zjištěna vysoká úroveň udržení klinické účinnosti ve 32. týdnu napříč skupinami používajícími tralokinumab 300 mg Q2W + TCS a tralokinumab 300 mg Q4W + TCS u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi v 16. týdnu (viz tabulka 5). Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve 32. týdnu u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi v 16. týdnu a používaly kombinaci tralokinumab 300 mg + TCS Q2W Tralokinumab 300 mgQ2W + TCS Tralokinumab 300 mgQ4W + TCS IGA 0/1 ve 32. týdnu a) % respondérů b) 89,6 (43/48) 77,6 (38/49) EASI-75 ve 32. týdnu a) % respondérů c) 92,5 (62/67) 90,8 (59/65) Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Subjekty, které dostaly záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byly považovány za non-respondéry. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu. Skóre IGA 0/1 v 32. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly IGA 0/1 v 16. týdnu. Skóre EASI-75 v 32. týdnu bylo hodnoceno u subjektů, které měly EASI-75 v 16. týdnu. U všech subjektů, které dosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, činilo průměrné procento zlepšení ve skóre EASI od výchozího stavu 93,5 % ve 32. týdnu při používání udržovací léčby tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS a 91,5 % ve 32. týdnu u subjektů, které používaly tralokinumab 300 mg Q4W + TCS. Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, 30,5 % dosáhlo IGA 0/1 a 55,8 % dosáhlo EASI-75 ve 32. týdnu při nepřetržité léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS po dobu dodatečných 16 týdnů. Bylo pozorováno pokračující zlepšování u subjektů, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, spolu se zlepšením NRS pro nejhorší denní pruritus a zlepšením objektivních známek atopické dermatitidy včetně skóre SCORAD. Tabulka 6: Výsledky účinnosti léčby tralokinumabem plus souběžné léčby TCS v 16. a 32. týdnu ve studii ECZTRA 3 u pacientů zpočátku léčených tralokinumabem Q2W + TCS Léčebný režim v 16. až 32. týdnu d) Respondéři v 16. týdnu e) Non-respondéři v 16. týdnu Randomizovaní pacienti Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS n = 69 n = 69 n = 95 Číslo týdne T16 T32 T16 T32 T16 T32 EASI-50, % respondérů a) 100,0 98,6 97,1 91,3 63,2 76,8 EASI-90, % respondérů a) 58,0 72,5 60,9 63,8 1,1 34,7 EASI, průměrná procentuální (%) změna od výchozího stavu metodou LS (SE) b) –90,5(2,7) –93,2(2,3) –89,3(2,7) –91,5(2,3) –46,9(2,4) –73,5(2,0) NRS pro pruritus (≥ 4bodové zlepšení, % respondérů) a,c) 63,2 70,6 64,2 61,2 27,4 38,9 LS: nejmenší čtverce, SE: směrodatná chyba. Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu nebo u nich chyběly údaje, byli v analýzách považováni za non-respondéry. Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly z analýz vyloučeny. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4. Všichni pacienti byli zpočátku léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS, a to od 0. do 16. týdne. Poté byli léčeni tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS nebo Q4W + TCS. Respondéři v 16. týdnu byli definováni jako pacienti, kteří dosáhli IGA 0/1 a/nebo EASI-75. Výsledky hlášené pacienty V obou studiích monoterapie (ECZTRA 1 a ECZTRA 2) a ve studii souběžné léčby TCS (ECZTRA 3) zlepšoval tralokinumab příznaky atopické dermatitidy hlášené pacienty měřené podle ukazatele POEM a vliv atopické dermatitidy na spánek měřený podle ukazatele hodnocení spánku vzhledem k ekzému pomocí NRS v 16. týdnu ve srovnání s placebem. U vyššího podílu pacientů léčených tralokinumabem bylo zjištěno klinicky významné snížení ukazatele POEM (definované jako zlepšení o nejméně 4 body) od výchozího stavu do 16. týdne ve srovnání s placebem. Klinická účinnost a bezpečnost u dospívajících Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly vyhodnoceny v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (ECZTRA 6) u 289 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou podle hodnoty skóre IGA ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí atopické dermatitidy na škále závažnosti od 0 do 4, skóre EASI ≥ 16 ve výchozím stavu a minimálním postižením BSA ≥ 10 %. Způsobilí pacienti zařazení do této studie měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léky. Pacienti dostávali úvodní dávku 600 mg tralokinumabu nebo 300 mg 1. den a následně 300 mg Q2W pro dávku 600 mg nebo 150 mg Q2W pro dávku 300 mg až do 16. týdne. Pro vyhodnocení udržení odpovědi až do 52. týdne pacienti reagující (tj. dosáhli IGA 0 nebo 1 nebo EASI‑75) na úvodní 16týdenní období léčby tralokinumabem 150 mg Q2W nebo 300 mg Q2W, bez použití záchranné léčby, k podávání Q2W nebo Q4W (subjekty původně léčené tralokinumabem 300 mg byly znovu randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W nebo tralokinumabu 300 mg Q4W; subjekty původně léčené tralokinumabem 150 mg byly znovu randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokunumabu 150 mg Q2W nebo tralokinumabu 150 mg Q4W). Pacienti, kteří v 16. týdnu nedosáhli IGA 0/1 nebo EASI-75, pacienti, u nichž se nezachovala odpověď během období udržovací léčby a ti, kteří během úvodního období použili záchrannou léčbu, byli převedeni na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických kortikosteroidů. Pacienti randomizovaní k používání placeba během úvodního období léčby, kteří dosáhli klinické odpovědi v 16. týdnu, pokračovali během období udržovací léčby v podávání placeba Q2W. V této studii byl průměrný věk 14,6 roku, průměrná tělesná hmotnost byla 61,5 kg, 48,4 % byly ženy, 56,7 % byli běloši, 24,6 % byli Asijci a 11,1 % byli černoši. 53,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 3 (středně těžká atopická dermatitida), 46,7 % pacientů mělo výchozí hodnotu skóre IGA 4 (těžká atopická dermatitida), průměrná hodnota postižení BSA byla 51,1 % a 21,1 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy (cyklosporin, methotrexát, azathioprin a mykofenolát). Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 31,7, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,6, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 67,8, průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 20,4 a průměrná výchozí hodnota pro index CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) byla 13,2. Celkově mělo 84,4 % pacientů alespoň jeden přidružený alergický stav; 68,2 % mělo alergickou rýmu, 50,9 % astma a 57,1 % potravinové alergie. Primární cílové parametry představovaly podíl pacientů s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže) a podíl pacientů s EASI-75 (nejméně 75% snížení EASI od výchozího stavu) do 16. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení svědění měřené podílem subjektů s ≥ 4bodovým poklesem na číselné hodnoticí stupnici NRS pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne, absolutní změnu na stupnici hodnocení atopické dermatitidy SCORAD od výchozího stavu do 16. týdne a absolutní změnu od výchozího stavu do 16. týdne v indexu CDLQI. Doplňující sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl subjektů s EASI-50 a EASI-90. Další cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů s ≥ 6bodovým zlepšením v indexu CDLQI a v měřítku POEM do 16. týdne. Klinická odpověď Výsledky účinnosti v 16. týdnu u dospívajících pacientů jsou uvedeny v tabulce 7. Tabulka 7: Výsledky účinnosti tralokinumabu v monoterapii u dospívajících pacientů v 16. týdnu (FAS) ECZTRA 6 Placebo Tralokinumab 150 mgQ2W Tralokinumab300 mg Q2W Počet pacientů, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka (FAS) 94 98 97 IGA 0 nebo 1,% respondérůa,b 4,3 21,4 17,5 # EASI-50, % respondérůa 13,8 45,9e 51,5e EASI-75, % respondérůa 6,4 28,6 § 27,8 § SCORAD, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE)c −9,7(± 3,3) −23,5 § (± 2,7) −26,0 § (± 2,5) NRS pro pruritus≥ 4bodové zlepšení,% respondérůa,d 3,3 (3/90) 23,2 § (22/95) 25,0 § (24/96) CDLQI, průměrná změna od výchozího stavu metodou LS (± SE)c −3,8(± 0,9) −5,5(± 0,7) −6,2 # (± 0,7) LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba; FAS = celý analyzovaný soubor – zahrnuje všechny pacienty, kteří byli randomizováni a byla jim podána dávka. Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Pacienti, kteří dostali záchrannou léčbu od 2. do 16. týdne nebo u nich chyběly údaje, byli považováni za non-respondéry. Respondér byl definován jako pacient s IGA 0 nebo 1 („čistá“ nebo „téměř čistá“ kůže na škále IGA od 0 do 4). Údaje získané po zahájení užívání záchranné léčby nebo po trvalém vysazení léčby byly považovány za chybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba. Procento se počítá vzhledem k počtu subjektů s výchozí hodnotou ≥ 4. Není upraveno z důvodu multiplicity. *p < 0,05, # p < 0,01, § p < 0,001. Vyšší podíl pacientů dosáhl hodnoty skóre EASI-90 v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg (19,4 %) a s tralokinumabem 300 mg (17,5 %) ve srovnání se skupinou s placebem (4,3 %). Větší zlepšení příznaků hlášených pacienty a dopadů na kvalitu života (např. spánek) bylo pozorováno v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg a s tralokinumabem 300 mg ve srovnání s placebem, měřeno podílem pacientů se zlepšením ≥ 6bodovým v měřítku POEM a podílem pacientů se zlepšením ≥ 6bodovým v indexu CDLQI. V souladu s výsledky monoterapie u dospělých naznačují údaje o účinnosti u dospívajících, že klinický přínos dosažený v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne. Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu nebo kterým byla podána záchranná léčba během úvodního období léčby a byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS, 33,3 % dosáhlo skóre IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu a 57,8 % dosáhlo skóre EASI‑75 v 52. týdnu. Klinická odpověď byla vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou léčbou topickými kortikosteroidy. Otevřená rozšířená studie (ECZTEND) Dlouhodobá účinnost tralokinumabu byla dále hodnocena v otevřené rozšířené studii (ECZTEND) u dospělých (1 545 subjektů) a u dospívajících ve věku od 12 let (127 subjektů) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, kteří se účastnili předchozích studií tralokinumabu po dobu až 1 roku. U celkové populace činil medián doby expozice ve studii ECZTEND 2,6 roku a maximální doba expozice činila 5,1 roku; u dospívajících činil medián doby expozice ve studii ECZTEND 1,8 roku a maximální doba expozice činila 2,2 roku. Údaje o účinnosti ze studie ECZTEND naznačují, že klinický přínos dosažený během úvodní léčby a udržovací léčby přetrvává i během dlouhodobé léčby s dávkou 300 mg tralokinumabu každé dva týdny (Q2W) a volitelné TCS podle potřeby. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tralokinumabem u atopické dermatitidy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).