ARIXTRA 10MG/0,8ML Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: B01AX05 Farmakodynamické účinky Fondaparinux je syntetický a selektivní inhibitor aktivovaného faktoru X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparinuxu je výsledkem antitrombinem III (antitrombin) zprostředkované selektivní inhibice faktoru Xa. Selektivní vazbou na antitrombin fondaparinux zesiluje (asi 300x) přirozenou neutralizaci faktoru Xa antitrombin. Neutralizace faktoru Xa přerušuje kaskádu srážení krve a inhibuje jak tvorbu trombinu, tak vznik trombu. Fondaparinux nedeaktivuje trombin (aktivovaný faktor II) a nemá žádný vliv na destičky. V dávkách užívaných k léčbě fondaparinux v klinicky významném rozsahu neovlivňuje běžné koagulační testy, jako aktivovaný parciální trombinový čas (aPTT), aktivovaný čas srážení (ACT) nebo protrombinový čas (PT)/test mezinárodního normalizovaného poměru (INR) v plazmě ani krvácivý čas nebo fibrinolytickou aktivitu. Nicméně, vzácně byly spontánně hlášeny případy prodloužení aPTT. Při vyšších dávkách se mohou vyskytnout mírné změny v aPTT. Při dávce 10 mg použité v interakčních studiích fondaparinux významně neovlivňoval antikoagulační aktivitu (INR) warfarinu. Fondaparinux obvykle nereaguje zkříženě se sérem od pacientů s heparinem vyvolanou trombocytopenií (HIT). Přesto byla přijata vzácná spontánní hlášení HIT u pacientů léčených fondaparinuxem. Klinické studie Klinický program fondaparinuxu v léčbě žilní tromboembolie byl vytvořen k prokázání účinnosti fondaparinuxu v léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE). V kontrolovaných studiích II. a III. fáze bylo studováno přes 4 874 pacientů. Léčba hluboké žilní trombózy V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii u pacientů s potvrzenou diagnózou akutní symptomatické DVT byl srovnáván fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost <50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥50 kg, ≤100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně s enoxaparinem sodným 1 mg/kg s.c. dvakrát denně. Bylo léčeno celkem 2192 pacientů; v obou skupinách byli pacienti léčeni minimálně 5 dnů a až do 26 dnů (průměrně 7 dnů). Obě léčené skupiny dostávaly terapii antagonistou vitaminu K obvykle započatou během 72 hodin po prvním podání léčiva, která pokračovala po 90 ± 7 dnů, s pravidelnou úpravou dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint účinnosti se skládal z potvrzené symptomatické vracející se nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem prokázala, že je non-inferior k enoxaparinu (poměr VTE 3,9 % a 4,1 % resp.). Větší krvácení během počáteční léčby bylo pozorováno u 1,1 % pacientů s fondaparinuxem, ve srovnání s 1,2 % pacientů s enoxaparinem. Léčba plicní embolie Randomizovaná, otevřená klinická studie byla prováděna u pacientů s akutní symptomatickou PE. Diagnóza byla potvrzena objektivním testováním (scan plic, plicní angiografie nebo spirální CT). Pacienti, u kterých je nutno provést trombolýzu nebo embolektomii nebo zavést filtr do duté žíly, byli vyloučeni. Randomizovaní pacienti mohli být během screeningové fáze předléčeni nefrakcionovaným heparinem, ale pacienti léčeni déle než 24 hodin terapeutickou dávkou antikoagulancia nebo s nekontrolovanou hypertenzí byli vyloučeni. Fondaparinux 5 mg (tělesná hmotnost <50 kg), fondaparinux 7,5 mg (tělesná hmotnost ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) nebo 10 mg (tělesná hmotnost > 100 kg) s.c. jednou denně byla srovnávána s i.v. bolusem nefrakcionovaného heparinu (5000 IU) následovaným kontinuální i.v. infuzí nastavenou k udržení aPTT na 1,5 – 2,5 násobku kontrolní hodnoty. Celkem bylo léčeno 2184 pacientů; pro obě skupiny platí, že pacienti byli léčeni minimálně 5 dnů a až do 22 dnů (průměrně 7 dnů). Pacienti v obou skupinách byli léčeni antagonistou vitamínu K, započatou většinou 72 hodin po podání první dávky hodnoceného léčiva, a pokračovali 90 ± 7 dní, při pravidelné úpravě dávkování k dosažení INR 2-3. Primární endpoint pro hodnocené účinnosti byla kombinace potvrzené symptomatické opakované nefatální VTE a fatální VTE hlášené do Dne 97. Léčba fondaparinuxem nevykazovala nižší účinnost než nefrakcionovaný heparin (poměr VTE 3,8 % k 5 %, resp.) Větší krvácení v průběhu počáteční léčebné periody bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených fondaparinuxem, ve srovnání s 1,1 % pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem. Léčba žilního tromboembolismu (VTE) u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost fondaparinuxu u pediatrických pacientů nebyla v prospektivních randomizovaných klinických hodnoceních stanovena (viz bod 4.2 ). V otevřené, jednoramenné, retrospektivní, nerandomizované jednocentrové klinické studii bylo 366 pediatrických pacientů postupně léčeno fondaparinuxem. Z těchto 366 pacientů bylo do souboru analýzy účinnosti zahrnuto 313 pacientů s diagnózou VTE, z nichž 221 pacientů uvedlo užívání fondaparinuxu po dobu > 14 dní a jiných antikoagulancií po dobu < 33 % celkové doby léčby fondaparinuxem. Nejčastějším typem VTE byla trombóza související s katétrem (n = 179, 48,9 %); 86 pacientů mělo trombózu dolních končetin, 22 pacientů mělo trombózu mozkových žil a splavů a 9 pacientů mělo plicní embolii. Pacientům byla zahájena léčba fondaparinuxem v dávce 0,1 mg/kg jednou denně, přičemž u pacientů s tělesnou hmotností nad 20 kg byly dávky zaokrouhleny na nejbližší předplněnou injekční stříkačku (2,5 mg, 5 mg nebo 7,5 mg). U pacientů vážících 10–20 kg bylo dávkování založeno na tělesné hmotnosti bez zaokrouhlování na nejbližší předplněnou injekční stříkačku. Hladiny fondaparinuxu byly monitorovány po druhé nebo třetí dávce až do dosažení terapeutických hladin. Hladiny fondaparinuxu byly poté sledovány zpočátku každý týden a poté každé 1–3 měsíce ambulantně. Úpravy dávkování byly prováděny tak, aby bylo dosaženo maximální koncentrace fondaparinuxu v krvi v rámci terapeutického cíle 0,5–1,0 mg/l. Maximální dávka neměla překročit 7,5 mg/den Pacienti dostávali počáteční mediánovou dávku přibližně 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti, což znamená mediánovou dávku 1,37 mg ve skupině s hmotností < 20 kg, 2,5 mg ve skupině s tělesnou hmotností 20 až < 40 kg, 5 mg ve skupině s hmotností 40 až < 60 kg a 7,5 mg ve skupině s tělesnou hmotností ≥ 60 kg. Na základě mediánových hodnot trvalo dosažení terapeutických hladin ve všech věkových skupinách přibližně 3 dny (viz bod 5.2 ). Ve studii byl medián trvání léčby fondaparinuxem 85,0 dní (rozmezí 1 až 3 768 dní). Primární účinnost byla založena na měření podílu pediatrických pacientů s úplným vymizením sraženiny do 3 měsíců (± 15 dní). Přehledy úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE pacientů ve 3. měsíci jsou uvedeny podle věkových a hmotnostních skupin v tabulce 1 a 2. Tabulka 1. Přehled úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE do 3. měsíce podle věkových skupin Parametr < 2 roky(N = 30)n (%) ≥ 2 až < 6 let(N = 61)n (%) ≥ 6 až < 12 let(N = 72)n (%) ≥ 12 až < 18 let(N = 150) n (%) Úplné vymizení alespoň jednésraženiny, n (%) 14 (46,7) 26 (42,6) 38 (52,8) 65 (43,3) Úplné vymizení všechsraženin, n (%) 14 (46,7) 25 (41,0) 37 (51,4) 64 (42,7) Tabulka 2. Přehled úplného vymizení sraženiny u hlavních příhod VTE do 3. měsíce podle hmotnostních skupin Parametr < 20 kg(N = 91)n (%) 20 až < 40 kg(N = 78)n (%) 40 až < 60 kg(N = 70)n (%) ≥ 60 kg(N = 73)n (%) Úplné vymizení alespoň jedné sraženiny, n (%) 42 (46,2) 42 (53,8) 30 (42,9) 28 (38,4) Úplné vymizení všech sraženin, n (%) 41 (45,1) 42 (53,8) 29 (41,4) 27 (37,0)