ALIMTA 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: analogy kyseliny listové, ATC kód: L01BA04 ALIMTA (pemetrexed) je tzv.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk. Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ALIMTA u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2 ). Klinická účinnost Mezoteliom Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3 s přípravkem ALIMTA a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení přípravkem ALIMTA a cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii. Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék (randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce: Tabulka 5. Účinnost přípravku ALIMTA v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury Randomizovaní a léčení Plně suplementovaní pacienti pacienti Parametr účinnosti ALIMTA/cisplatina cisplatina ALIMTA/cisplatina cisplatina (n = 226) (n = 222) (n = 168) (n = 163) Medián celkového přežití (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,0 (95 % CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9) Log Rank hodnota pa 0,020 0,051 Medián doby do progrese tumoru (měsíce) 5,7 3,9 6,1 3,9 (95 % CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5) Log Rank hodnota pa 0,001 0,008 Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,7 (95 % CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1) Log Rank hodnota pa 0,001 0,001 Výskyt celkové odpovědib 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 % (95 % CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6) Fisherova přesná hodnota pa < 0,001 < 0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti a hodnota p se týká srovnání mezi rameny b V rameni ALIMTA/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při maligním mezoteliomu pleury v rameni s přípravkem ALIMTA/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni ALIMTA/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u kontrolního ramene. Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených přípravkem ALIMTA v monoterapii. Přípravek ALIMTA v dávce 500 mg/m 2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64 pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na léčbu byl 14,1 %. NSCLC, léčba v druhé linii V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s přípravkem ALIMTA a docetaxelem u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených přípravkem ALIMTA (ITT populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace se záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala přípravek ALIMTA. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch přípravku ALIMTA oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95 % CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu přípravku ALIMTA. Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (Overall survival OS - celková doba přežití, Progression free survival PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540). Tabulka 6. Účinnost přípravku ALIMTA oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic - ITT populace ALIMTA docetaxel Doba přežití (měsíce) (n = 283) (n = 288) 8,3 7,9 (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) 0,99 (0,82 - 1,20)0,226 Doba přežití bez progrese (měsíce) (n = 283) (n = 288) 2,9 2,9 0,97 (0,82 – 1,16) Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce) (n = 283) (n = 288) 2,3 2,1 0,84 (0,71 - 0,997) Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď) (n = 264) (n = 274) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) 45,8 46,4 Medián (m) 95 % CI pro medián HR 95 % CI pro HR Hodnota p pro neinferioritu (HR) Medián HR (95 % CI) Medián HR (95 % CI) Výskyt odpovědi (%) (95 % CI) Stabilní onemocnění (%) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace NSCLC, léčba v první linii Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s přípravkem ALIMTA a cisplatinou oproti gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat), n =862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (Protocol Qualified -PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC. Doba přežití bez progrese (Progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou oproti 5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro přípravek ALIMTA s cisplatinou oproti 28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů). Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka. Tabulka 7. Účinnost kombinace přípravku ALIMTA + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny. ITT populace a histologické podskupiny Medián celkové doby přežití v měsících (95 % CI) Adjustovaný poměr rizik (HR)(95 % CI) Superiorita hodnota p ALIMTA + cisplatina gemcitabin + cisplatina ITT populace (n = 1725) 10,3(9,8 – 11,2) n=862 10,3(9,6 – 10,9) n=863 0,94 a (0,84 – 1,05) 0,259 Adenokarcinom 12,6 n=436 10,9 n=411 0,84 0,033 (n=847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) (0,71–0,99) Velkobuněčný 10,4 n=76 6,7 n=77 0,67 0,027 (n=153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48–0,96) Jiný 8,6 n=106 9,2 n=146 1,08 0,586 (n=252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) (0,81–1,45) Dlaždicobuněčný 9,4 n=244 10,8 n=229 1,23 0,050 (n=473) (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) (1,00–1,51) Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru. a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001). Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Pravděpodobnost přežití Pravděpodobnost přežití Adenokarcinom Velkobuněčný karcinom A+C A+C G+C G+C Doba přežití (měsíce) Doba přežití (měsíce) Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Adenokarcinom Velkobuněčný karcinom 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 A+C G+C A+C G+C 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Doba přežití (měsíce) Doba přežití (měsíce) Pravděpodobnost přežití Pravděpodobnost přežití Kaplan - Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu Survival Time (months) Survival Time (months) Survival Time (months) Survival Time (months) V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu přípravku ALIMTA v kombinaci s cisplatinou. U pacientů léčených přípravkem ALIMTA v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfúzí erytrocytů (16,1 % oproti 27,3 %, p<0,001) a transfúzí trombocytů (1,8 % oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu (10,4 % oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3 % oproti 7,0 %, p=0,021). NSCLC, udržovací léčba JMEN Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN), srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby přípravkem ALIMTA spolu s nejlepší možnou podpůrnou léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii v dvojkombinaci přípravek ALIMTA nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby přípravku ALIMTA a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby přípravkem ALIMTA. Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině přípravku ALIMTA oproti skupině placeba (n = 581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95 % CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla 13,4 měsíců ve skupině přípravku ALIMTA a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr rizik = 0,79 (95 % CI: 0,65 až 0,95; p = 0,01192). V souladu s dalšími studiemi přípravku ALIMTA byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese (PFS) 4,4 měsíce u přípravku ALIMTA a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95 % CI: 0,37-0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíců ve skupině přípravku ALIMTA a 10,3 měsíce ve skupině placeba (poměr rizik = 0,70, 95 % CI: 0,56-0,88, p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině přípravku ALIMTA a 13,6 měsíců ve skupině placeba (poměr rizik =0,71, 95 % CI: 0,56-0,88, p=0,002). U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS výhodu léčby přípravkem ALIMTA oproti placebu. V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu přípravku ALIMTA. JMEN: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících přípravek ALIMTA nebo placebo Doba přežití bez progrese Celková doba přežití Pravděpodobnost přežití bez progrese 1.0 0.9 PFS Probability 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 PFS Time (months) Pemetrexed Placebo Doba přežití bez progrese (měsíce) 0 6 12 18 1.0 Pravděpodobnost přežití 0.9 Survival Probability 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Survival Time (months) Pemetrexed Placebo Doba přežití (měsíce) 0 6 12 18 24 30 36 42 PARAMOUNT Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby přípravkem ALIMTA plus BSC(n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací přípravku ALIMTA a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí přípravkem ALIMTA s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci přípravkem ALIMTA s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby přípravkem ALIMTA s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby přípravkem ALIMTA a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby přípravkem ALIMTA 169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů přípravku ALIMTA celkem. Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s přípravkem ALIMTA ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby přípravkem ALIMTA s cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s přípravkem ALIMTA a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95 % CI = 0,47-0,74). Po indukci přípravkem ALIMTA s cisplatinou (4 cykly), byla léčba přípravkem ALIMTA statisticky lepší než placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78, 95 % CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo v rameni s přípravkem ALIMTA 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 % pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek přípravku ALIMTA byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a 2 letá četnost přežití pacientů s přípravkem ALIMTA byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s 45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby přípravkem ALIMTA s cisplatinou v první linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s přípravkem ALIMTA a 14,0 měsíců u ramene s placebem (poměr rizik= 0,78, 95 % CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u přípravku ALIMTA a 71,7 % u placeba. PARAMOUNT: Kaplan - Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě přípravkem ALIMTA nebo placebem (měřeno od randomizace) Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 PF Ti S me T ( i M m o e ( h M s) onths) Doba přežití bez progrese (měsíce) 0 3 6 9 12 15 1.0 Pravděpodobnost přežití 0.9 0.8 OS Probability 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 OS Time (Months) Pemetrexed Placebo Doba přežití (měsíce) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Bezpečnostní profily udržovací léčby přípravkem ALIMTA ze dvou klinických hodnocení JMEN a PARAMOUNT byly podobné.