ELTROMBOPAG ABDI 25MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Hemostyptika, hemostatika;jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX05 Mechanismus účinku Trombopoetin (TPO) je hlavní cytokin zapojený do regulace megakaryopoezy a tvorby trombocytů, je to endogenní ligand pro TPO-R.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Eltrombopag interaguje s transmembránovou doménou lidského TPO-R a iniciuje signalizační kaskádu podobnou (ale ne identickou) endogennímu trombopoetinu, indukuje proliferaci a diferenciaci progenitorových buněk kostní dřeně. Klinická účinnost a bezpečnost Studie s imunitní (primární) trombocytopenií (ITP) Dvě randomizované dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie fáze III RAISE (TRA102537) a TRA100773B a dvě otevřené studie REPEAT (TRA108057) a EXTEND (TRA105325) hodnotily bezpečnost a účinnost eltrombopagu u dospělých pacientů s již dříve léčenou ITP. Celkově byl eltrombopag podáván 277 pacientům s ITP po dobu nejméně 6 měsíců a 202 pacientům po dobu nejméně jednoho roku. Jednoramenná studie fáze II TAPER (CETB115J2411) hodnotila bezpečnost a účinnost eltrombopagu a jeho schopnost vyvolat setrvalou odpověď po přerušení léčby u 105 dospělých pacientů s ITP, u kterých došlo k relapsu nebo nereagovali na léčbu první linie kortikosteroidy. Dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie Studie RAISE: Celkem 197 pacientů s ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupin s eltrombopagem (n = 135) a s placebem (n = 62) a randomizace byla stratifikována s ohledem na to, zda pacient podstoupil splenektomii či nikoliv, zda užíval léčivé přípravky k léčbě ITP na počátku studie, a jaký byl výchozí počet trombocytů. Dávka eltrombopagu byla v průběhu 6měsíční léčebné periody upravována podle individuálního počtu trombocytů. Všichni pacienti zahajovali léčbu eltrombopagem v dávce 50 mg. Ode dne 29 až do konce léčby bylo 15 až 28 % pacientů léčených eltrombopagem udržováno na dávce ≤ 25 mg a 29 až 53 % dostávalo dávku 75 mg. Pacienti mohli navíc omezit současně užívané léčivé přípravky k léčbě ITP a v případě potřeby užít záchranné terapie podle místních standardů. Více než polovina pacientů v každé léčebné skupině měla ≥ 3 předchozí léčby ITP a 36 % pacientů podstoupilo v minulosti splenektomii. Medián výchozího počtu trombocytů byl 16 000/µl u obou léčebných skupin a ve skupině s eltrombopagem byl v průběhu léčby ode dne 15 udržován při všech návštěvách nad 50 000/µl; naproti tomu medián počtu trombocytů v placebem kontrolované skupině zůstával v průběhu celé studie pod 30 000/µl. Výsledný počet trombocytů v rozmezí 50 000 – 400 000/µl, bez záchranné léčby, byl dosažen u významně vyššího počtu pacientů ve skupině léčené eltrombopagem v průběhu 6 měsíců léčby, p < 0,001. Celkem 54 % pacientů léčených eltrombopagem a 13 % pacientů léčených placebem dosáhlo tohoto rozmezí odpovědi po 6 týdnech léčby. Podobná odpověď trombocytů byla udržována v průběhu celé studie, s 52 % a 16 % pacientů reagujícími na léčbu na konci 6měsíční léčebné periody. Tabulka 3 Sekundární výsledky účinnosti ze studie RAISE Eltrombopag n = 135 Placebo n = 62 Klíčové sekundární cílové parametry Souhrnný počet týdnů s počtem trombocytů ≥ 50 000– 400000/µl, průměr (SD) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) Pacienti s ≥ 75% hodnotami v cílovém rozmezí (50 000 až400 000/µl), n (%)p-hodnota a 51 (38) 4 (7) < 0,001 Pacienti s krvácením (WHO stupně 1–4) kdykoli v průběhu6 měsíců, n (%) 106 (79) 56 (93) p-hodnota a 0,012 Pacienti s krvácením (WHO stupně 2–4) kdykoli v průběhu6 měsíců, n (%) 44 (33) 32 (53) p-hodnota a 0,002 Nutnost záchranné terapie, n (%)p-hodnota a 24 (18) 25 (40) 0,001 Pacienti s ITP terapií na počátku studie (n) 63 31 Pacienti, kteří se pokusili snížit nebo přerušit původní terapii, n (%) b p-hodnota a 37 (59) 10 (32) 0,016 Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci 21 z 63 (33 %) pacientů léčených eltrombopagem, kteří na počátku užívali léčivé přípravky k léčbě ITP, postupně přerušili veškerou původní léčbu léčivými přípravky k léčbě ITP. Při počátečním vyšetření bylo u více než 70 % pacientů s ITP v každé léčebné skupině zaznamenáno nějaké krvácení (WHO stupeň 1-4) a u více než 20 % pacientů to bylo krvácení klinicky významné (WHO stupeň 2-4). Poměr pacientů léčených eltrombopagem s jakýmkoli krvácením (stupeň 1–4) a klinicky významným krvácením (stupeň 2–4) byl snížen z výchozích hodnot o přibližně 50 % ode dne 15 až do konce studie v průběhu 6měsíční periody léčby. Studie TRA100773B: Primárním cílovým parametrem účinnosti byl poměr reagujících pacientů, definovaných jako pacienti s ITP, u kterých se zvýšil počet trombocytů na ≥ 50 000/µl ve dni 43 z výchozích hodnot, které byly < 30 000/µl; pacienti, kteří předčasně vystoupili ze studie z důvodu počtu trombocytů > 200 000/µl, byli považováni za respondéry a ti, kteří vystoupili ze studie z jakéhokoli jiného důvodu, byli považováni za non-respondéry bez ohledu na počet trombocytů. Celkem 114 již dříve léčených pacientů pro ITP bylo randomizováno v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem (n = 76) a skupiny s placebem (n = 38). Tabulka 4 Výsledky účinnosti ze studie TRA100773B Eltrombopag n = 74 Placebo n = 38 Klíčové primární cílové parametry Vhodné k analýzám účinnosti, n 73 37 Pacienti s počtem trombocytů ≥ 50 000/µl po 42 dnech dávkování (v porovnání s výchozími hodnotami < 30 000/µl), n (%)p-hodnota a 43 (59) 6 (16) < 0,001 Klíčové sekundární cílové parametry Pacienti s krvácením ke dni 43, n 51 30 Krvácení (WHO stupeň 1-4) n (%)p-hodnota a 20 (39) 18 (60) 0,029 a Model logistické regrese upravený podle parametrů stratifikace při randomizaci V obou studiích (RAISE a TRAA100773B) byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu eltrombopagem oproti placebu podobný bez ohledu na léčivý přípravek použitý k léčbě ITP, přítomnost nebo nepřítomnost splenektomie v anamnéze a výchozí počet trombocytů (≤ 15 000/µl, > 15 000/µl) při randomizaci. Ve studiích RAISE a TRA100773B v podskupině pacientů s ITP s výchozím počtem trombocytů ≤ 15 000/µl nedosáhl medián počtu trombocytů cílových hladin (> 50 000/µl), ačkoliv v obou studiích 43 % těchto pacientů léčených eltrombopagem po 6 týdnech na léčbu odpovědělo. Navíc ve studii RAISE 42 % pacientů s výchozím počtem trombocytů ≤ 15 000/µl léčených eltrombopagem na konci 6měsíční léčby na léčbu odpovědělo. Čtyřicet dva až 60 % pacientů léčených eltrombopagem ve studii RAISE dostávalo dávku 75 mg od dne 29 až do ukončení léčby. Otevřené nekontrolované studie Studie REPEAT (TRA108057): V této otevřené studii opakovaných dávek (3 cykly 6týdenní léčby, následované 4 týdny bez léčby) bylo prokázáno, že epizodické užití s mnohočetnými cykly eltrombopagu nevykazuje ztrátu účinku. Studie EXTEND (TRA105325): Eltrombopag byl podáván 302 pacientům s ITP v této otevřené rozšířené studii; 218 pacientů dokončilo 1 rok léčby, 180 pacientů dokončilo 2 roky léčby, 107 pacientů dokončilo 3 roky léčby, 75 pacientů dokončilo 4 roky léčby, 34 pacientů dokončilo 5 let léčby a 18 pacientů dokončilo 6 let léčby. Medián výchozího počtu trombocytů před začátkem podávání eltrombopagu byl 19 000/µl. Medián počtu trombocytů v letech 1, 2, 3, 4, 5, 6 a 7 byl 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl a 76 000/µl (v příslušném pořadí). Studie TAPER (CETB115J2411): Jednalo se o jednoramennou studii fáze II zahrnující pacienty s ITP léčené eltrombopagem po selhání první linie léčby kortikosteroidy bez ohledu na dobu od stanovení diagnózy. Do studie bylo zařazeno celkem 105 pacientů, u kterých byla zahájena léčba eltrombopagem v dávce 50 mg jednou denně (25 mg jednou denně pro pacienty původem z východní/jihovýchodní Asie). Dávka eltrombopagu byla během léčebného období upravována na základě individuálního počtu trombocytů s cílem dosáhnout počtu trombocytů ≥ 100 000/µl. Ze 105 pacientů, kteří byli zařazeni do studie a kteří dostali alespoň jednu dávku eltrombopagu, dokončilo léčbu 69 pacientů (65,7 %) a 36 pacientů (34,3 %) léčbu předčasně ukončilo. Analýza setrvalé odpovědi na léčbu Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu až do 12. měsíce. U pacientů, kteří dosáhli počtu trombocytů ≥ 100 000/µl a udrželi si počet trombocytů kolem 100 000/µl po dobu 2 měsíců (žádné hodnoty pod 70 000/µl), bylo možné postupné snižování dávky eltrombopagu a ukončení léčby. Pacient si musel udržet počet trombocytů ≥ 30 000/µl, a to bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie, jednak během období snižování dávky, jednak po ukončení léčby až do 12. měsíce, aby mohl být považován za pacienta, který dosáhl setrvalé odpovědi na léčbu. Doba trvání postupného vysazování byla individualizována v závislosti na počáteční dávce a odpovědi pacienta. Schéma postupného vysazování doporučovalo snížení dávky o 25 mg každé 2 týdny, pokud byl počet trombocytů stabilní. Poté, co byla denní dávka snížena na 25 mg po dobu 2 týdnů, byla dávka 25 mg podávána pouze každý druhý den po dobu 2 týdnů až do ukončení léčby. U pacientů původem z východní/jihovýchodní Asie se snižování dávky provádělo s menšími poklesy o 12,5 mg každý druhý týden. Pokud došlo k relapsu (definovanému jako počet trombocytů < 30 000/µl), byla pacientům nabídnuta nová léčba eltrombopagem ve vhodné počáteční dávce. Osmdesát devět pacientů (84,8 %) dosáhlo úplné odpovědi (počet trombocytů ≥ 100 000/µl) (krok 1, tabulka 5) a 65 pacientů (61,9 %) si udrželo úplnou odpověď po dobu alespoň 2 měsíců s počtem trombocytů, který neklesl pod 70 000/µl (krok 2, tabulka 5). U 44 pacientů (41,9 %) bylo možné postupně snižovat dávku eltrombopagu až do úplného vysazení při zachování počtu trombocytů ≥ 30 000/µl bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie (krok 3, tabulka 5). Studie splnila primární cíl tím, že prokázala schopnost eltrombopagu vyvolat setrvalou odpověď na léčbu, bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie do 12. měsíce u 32 ze 105 zařazených pacientů (30,5 %; p < 0,0001; 95% IS: 21,9; 40,2) (krok 4, tabulka 5). Do 24. měsíce si 20 ze 105 zařazených pacientů (19,0 %; 95% IS: 12,0; 27,9) udrželo setrvalou odpověď na léčbu bez krvácivých příhod nebo použití záchranné terapie (krok 5, tabulka 5). Medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 12. měsíce byl 33,3 týdnů (min-max: 4-51) a medián trvání setrvalé odpovědi po ukončení léčby do 24. měsíce byl 88,6 týdnů (min-max: 57-107). Po postupném vysazení a ukončení léčby eltrombopagem došlo u 12 pacientů ke ztrátě odpovědi, 8 z nich znovu zahájilo léčbu eltrombopagem a 7 pacientů opět reagovalo na léčbu. Během 2letého sledování prodělalo 6 ze 105 pacientů (5,7 %) tromboembolické příhody, z toho 3 pacienti (2,9 %) prodělali hlubokou žilní trombózu, 1 pacient (1,0 %) prodělal povrchovou žilní trombózu, 1 pacient (1,0 %) prodělal trombózu kavernózního sinu, 1 pacient (1,0 %) prodělal cerebrovaskulární příhodu a 1 pacient (1,0 %) prodělal plicní embolii. Ze 6 pacientů se u 4 z nich vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako příhody 3. nebo vyššího stupně, a u 4 pacientů se vyskytly tromboembolické příhody, které byly hlášeny jako závažné. Nebyly hlášeny žádné fatální případy. U 20 ze 105 pacientů (19,0 %) se během léčby objevily mírné až závažné krvácivé příhody před zahájením snižování dávky. Pět ze 65 pacientů (7,7 %), kteří začali s postupným snižováním dávky, zaznamenalo během snižování dávky mírné až středně závažné krvácivé příhody. Během snižování dávky nedošlo k žádné závažné krvácivé příhodě . U dvou ze 44 pacientů (4,5 %), kteří postupně vysadili a ukončili léčbu eltrombopagem, se po přerušení léčby do 12. měsíce vyskytly mírné až středně závažné krvácivé příhody. Během tohoto období nedošlo k žádné závažné krvácivé příhodě. U žádného z pacientů, kteří vysadili eltrombopag a vstoupili do druhého roku sledování, se nevyskytla během druhého roku krvácivá příhoda. Během 2letého sledování byly hlášeny dvě fatální příhody intrakraniálního krvácení. Obě příhody se vyskytly při léčbě, nikoli v souvislosti se snižováním dávky. Tyto příhody nebyly považovány za související se studijní léčbou. Celková analýza bezpečnosti je v souladu s dříve hlášenými údaji a vyhodnocení přínosu a rizika pro použití eltrombopagu u pacientů s ITP zůstalo nezměněno. Tabulka 5 Podíl pacientů se setrvalou odpovědí na léčbu ve 12. měsíci a ve 24. měsíci (úplný soubor analýzy) ve studii TAPER Všichni pacienti N = 105 Testování hypotéz n (%) 95% IS p-hodnota ZamítnutíH0 Krok 1: Pacienti, kteří alespoň jednou dosáhli počtu trombocytů ≥ 100 000/µl 89 (84,8) (76,4; 91,0) Krok 2: Pacienti, kteří si udrželi stabilní počet trombocytů po dobu 2 měsíců po dosažení100 000/µl (žádné hodnoty < 70 000/µl) 65 (61,9) (51,9; 71,2) Krok 3: Pacienti, u kterých bylo možné postupně snižovat dávku eltrombopagu až do úplného vysazení, přičemž počet trombocytů byl zachován≥ 30 000/µl bez výskytu krvácivých příhod nebopoužití jakékoli záchranné terapie 44 (41,9) (32,3; 51,9) Krok 4: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu až do12. měsíce, s počtem trombocytů udržovaným ≥30 000/µl bez výskytu krvácivýchpříhod nebo použití jakékoli záchranné terapie 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001* Ano Krok 5: Pacienti se setrvalou odpovědí na léčbu od 12. do24. měsíce, udržující počet trombocytů≥ 30 000/µl při absenci krvácivých příhod nebopoužití jakékoli záchranné terapie 20 (19,0) (12,0; 27,9) N: Celkový počet pacientů v léčebné skupině. Toto je jmenovatel pro výpočet procent (%). n: Počet pacientů v odpovídající kategorii. 95% IS pro frekvenční distribuci byl vypočítán pomocí Clopperovy-Pearsonovy exaktní metody. Clopperův-Pearsonův test byl použit pro testování, zda podíl respondentů byl > 15 %. CI a p-hodnota jsou uvedeny. * Označuje statistickou významnost (jednostrannou) na hladině významnosti 0,05 Výsledky analýzy odpovědi na léčbu podle času od diagnózy ITP Ad-hoc analýza byla provedena u n = 105 pacientů podle času od diagnózy ITP, aby se posoudila odpověď na eltrombopag ve čtyřech různých kategoriích ITP podle času od diagnózy (nově diagnostikovaná ITP < 3 měsíce, perzistentní ITP 3 až < 6 měsíců, perzistentní ITP 6 až ≤ 12 měsíců a chronická ITP > 12 měsíců). Celkem 49 % pacientů (n = 51) mělo ITP diagnózu < 3 měsíce, 20 % (n = 21) 3 až < 6 měsíců, 17 % (n = 18) 6 až ≤ 12 měsíců a 14 % (n = 15) > 12 měsíců. Do data ukončení sběru údajů (22. října 2021) byli pacienti vystaveni eltrombopagu po medián (Q1-Q3) doby trvání 6,2 měsíce (2,3-12,0 měsíců). Medián (Q1-Q3) počtu trombocytů na počátku studie byl 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpověď v podobě úpravy počtu trombocytů, definovaná jako počet trombocytů ≥50 000/µl alespoň jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, byla dosažena u 84 % (95% IS: 71 % až 93 %) nově diagnostikovaných pacientů s ITP, u 91 % (95% IS: 70 % až 99 %) a 94 % (95% IS: 73 % až 100 %) pacientů s perzistentní ITP (tj. s diagnózou ITP 3 až < 6 měsíců, resp. 6 až ≤ 12 měsíců) a u 87 % (95% IS: 60 % až 98 %) pacientů s chronickou ITP. Míra kompletní odpovědi, definovaná jako počet trombocytů ≥100 000/µl alespoň jednou do 9. týdne bez záchranné terapie, byla 75 % (95% IS: 60 % až 86 %) u nově diagnostikovaných pacientů s ITP, 76 % (95% IS: 53 % až 92 %) a 72 % (95% IS: 47 % až 90 %) u pacientů s perzistentní ITP (diagnóza ITP 3 až < 6 měsíců resp. 6 až ≤ 12 měsíců) a 87 % (95% IS: 60 % až 98 %) u pacientů s chronickou ITP. Míra trvalé odpovědi, definovaná jako počet trombocytů ≥50 000/µl pro alespoň 6 z 8 po sobě jdoucích hodnocení bez záchranné terapie během prvních 6 měsíců studie, byla 71 % (95% IS: 56 % až 83 %) u nově diagnostikovaných pacientů s ITP, 81 % (95% IS: 58 % až 95 %) a 72 % (95% IS: 47 % až 90,3 %) u pacientů s perzistentní ITP ( diagnóza ITP 3 až < 6 měsíců resp. 6 až ≤ 12 měsíců) a 80 % (95% IS: 52 % až 96 %) u pacientů s chronickou ITP. Při hodnocení pomocí škály krvácení dle WHO se podíl nově diagnostikovaných pacientů a pacientů s perzistentní ITP bez krvácení ve 4. týdnu pohyboval od 88 % do 95 % ve srovnání s 37 % až 57 % na počátku studie. U pacientů s chronickou ITP to bylo 93 % ve srovnání se 73 % na počátku studie. Bezpečnost eltrombopagu byla konzistentní ve všech kategoriích ITP a byla v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem. Klinické studie porovnávající eltrombopag s jinými možnostmi léčby (např. splenektomií) nebyly provedeny. Před zahájením terapie se má zvážit bezpečnost dlouhodobého podávání eltrombopagu. Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 17 let) Bezpečnost a účinnost eltrombopagu u pediatrických pacientů byly sledovány ve dvou studiích. Studie TRA115450 (PETIT2): Primárním cílovým parametrem byla setrvalá odpověď, definovaná jako poměr pacientů užívajících eltrombopag dosahující počet trombocytů ≥ 50 000/µl nejméně 6 z 8 týdnů (bez záchranné terapie) mezi týdny 5 až 12 v průběhu dvojitě zaslepené randomizované fáze v porovnání s placebem. Pacientům byla diagnostikována chronická ITP nejméně 1 rok a byli refrakterní nebo měli relaps na nejméně jednu předchozí terapii ITP nebo nebyli schopni pokračovat v jiné terapii ITP ze zdravotních důvodů a měli počet trombocytů < 30 000/µl. Celkem 92 pacientů bylo rozděleno ve třech věkových kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem (n = 63) nebo placebem (n = 29). Dávka eltrombopagu mohla být upravena individuálně podle počtu trombocytů. Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem (40 %) ve srovnání s pacienty s placebem (3 %) dosáhl primárního cílového parametru (poměr šancí: 18,0 [95% IS: 2,3; 140,9] p < 0,001). Výsledek byl podobný ve všech třech věkových kohortách (tabulka 6). Tabulka 6 Míra setrvalé trombocytární odpovědi podle věkové kohorty u pediatrických pacientů s chronickou ITP Eltrombopag n/N (%) [95% IS] Placebo n/N (%) [95% IS] Kohorta 1 (12 až 17 let) 9/23 (39 %) 1/10 (10 %) [20 %, 61 %] [0 %, 45 %] Kohorta 2 (6 až 11 let) 11/26 (42 %) [23 %, 63 %] 0/13 (0 %) [N/A] 5/14 (36 %) 0/6 (0 %) Kohorta 3 (1 až 5 let) [13 %, 65 %] [N/A] Statisticky významně méně pacientů ve skupině s eltrombopagem vyžadovalo záchrannou terapii během randomizované fáze v porovnání s pacienty s placebem (19 % [12/63] vs. 24 % [7/29], p=0,032). Před zahájením studie 71 % pacientů ve skupině s eltrombopagem a 69 % ve skupině s placebem hlásilo krvácení jakéhokoli stupně (WHO stupeň 1–4). V týdnu 12 se poměr hlášeného krvácení snížil na polovinu u pacientů s eltrombopagem (36 %). Ve skupině s placebem v týdnu 12 hlásilo krvácení 55 % pacientů. V průběhu otevřené fáze studie měli pacienti povoleno snížit dávku nebo ukončit výchozí terapii ITP a 53 % (8/15) pacientů snížilo dávku (n = 1) nebo ukončilo (n = 7) výchozí terapii ITP, zejména kortikoidy, bez potřeby záchranné terapie. Studie TRA108062 (PETIT): Primárním cílovým parametrem byl poměr pacientů, kteří dosáhli počtu trombocytů ≥ 50 000/µl nejméně jednou mezi týdnem 1 a 6 randomizované fáze. Pacienti s ITP diagnostikovanou nejméně před 6 měsíci byli refrakterní nebo relabovali na nejméně jednu předchozí terapii ITP s počtem trombocytů < 30 000/µl (n = 67). Během randomizované fáze studie byli pacienti rozděleni ve třech věkových kohortách v poměru 2:1 do skupiny s eltrombopagem (n = 45) nebo placebem (n = 22). Dávka eltrombopagu mohla být individuálně upravena podle počtu trombocytů. Signifikantně větší poměr pacientů s eltrombopagem (62 %) ve srovnání s pacienty s placebem (32 %) dosáhl primárního cílového parametru (poměr šancí: 4,3 [95% IS: 1,4; 13,3] p < 0,011). Setrvalá odpověď se objevila v studii PETIT 2 u 50 % iniciálních respondérů v průběhu 20 z 24 týdnů a v průběhu 15 z 24 týdnů v studii PETIT. Studie zabývající se trombocytopenií spojenou s chronickou hepatitidou C Účinnost a bezpečnost eltrombopagu v léčbě trombocytopenie u pacientů s infekcí HCV byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Ve studii ENABLE 1 byly jako antivirová léčba použity peginterferon alfa-2a s ribavirinem, ve studii ENABLE 2 byly použity peginterferon alfa-2b s ribavirinem. Pacientům nebyla podávána přímo působící antivirotika. Do obou studií byli zařazeni pacienti s počtem trombocytů < 75 000/µl a byli stratifikováni podle počtu trombocytů (< 50 000/µl a ≥ 50 000/µl až < 75 000/µl), screeningu HCV RNA (< 800 000 IU/ml a ≥ 800 000 IU/ml) a genotypu HCV (genotyp 2/3 a genotyp 1/4/6). Charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly podobné v obou studiích a byly konzistentní s populací HCV pacientů s kompenzovanou cirhózou. Většina pacientů měla HCV genotyp 1 (64 %) a měla přemosťující fibrózu/cirhózu. Celkem 31 % pacientů již dříve podstoupilo terapii HCV, především pegylovaným interferonem plus ribavirinem. Medián počtu trombocytů ve výchozím stavu byl 59 500/µl v obou léčených skupinách: 0,8 % pacientů mělo < 20 000/µl, 28 % mělo < 50 000/µl a 72 % mělo ≥ 50 000/µl trombocytů. Studie sestávaly ze dvou fází – fáze před antivirovou léčbou a fáze antivirové léčby. Ve fázi před antivirovou léčbou dostávali pacienti nezaslepený eltrombopag, aby se jejich počet trombocytů zvýšil na ≥ 90 000/µl ve studii ENABLE 1 a na ≥ 100 000/µl ve studii ENABLE 2. Medián času potřebného k dosažení cílového počtu trombocytů ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) nebo ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) byl 2 týdny. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla v obou studiích setrvalá virologická odpověď (SVR, sustained virologic response), definovaná jako procento pacientů s nedetekovatelným množstvím HCV RNA 24 týdnů po ukončení plánovaného léčebného období. V obou HCV studiích dosáhl SVR významně vyšší podíl pacientů ve skupině léčené eltrombopagem (n = 201, 21 %) v porovnání se skupinou, které bylo podáváno placebo (n = 65, 13 %) (viz tabulka 7). Zlepšení poměru pacientů, kteří dosáhli SVR, bylo konzistentní napříč všemi podskupinami v randomizačních ramenech [výchozí počet trombocytů (< 50 000 vs. > 50 000), virová zátěž (< 800 000 IU/ml vs. ≥ 800 000 IU/ml) a genotyp (2/3 vs. 1/4/6)]. Tabulka 7 Virologická odpověď u HCV pacientů ve studiích ENABLE 1 a ENABLE 2 Souhrnná data ENABLE 1 a ENABLE 2 b Pacienti, kteří dosáhli cílového počtu trombocytů a u kterých byla zahájena antivirová terapie c 1 439/1 520 (95 %) 680/715 (95 %) 759/805 (94 %) Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Celkový počet pacientů, kteří vstoupili do fázeantivirové léčby n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 % pacientů dosahujících virologické odpovědi Celková SVR d 21 13 23 14 19 13 Genotyp HCV RNA Genotyp 2/3 35 25 35 24 34 25 Genotyp 1/4/6 e 15 8 18 10 13 7 Hladiny albuminu f ≤ 35 g/l 11 8 > 35 g/l 25 16 MELD skóre f ≥ 10 18 10 < 10 23 17 Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa-2a (180 µg jednou týdně po dobu 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3) plus ribavirin (800 až 1 200 mg denně ve dvou rozdělených dávkách podávaných perorálně) Eltrombopag podávaný v kombinaci s peginterferonem alfa -2b (1,5 µg/kg jednou týdně po dobu 48 týdnů u genotypů 1/4/6; 24 týdnů u genotypů 2/3) plus ribavirin (800 až 1 400 mg perorálně ve dvou rozdělených dávkách) Cílový počet trombocytů byl ≥ 90 000/µl v ENABLE 1 a ≥ 100 000/µl v ENABLE 2. V ENABLE 1 bylo 682 pacientů randomizováno do fáze antivirové terapie; 2 pacienti však odvolali souhlas před zahájením antivirové terapie. p- hodnota < 0,05 pro eltrombopag versus placebo 64 % pacientů ve studii ENABLE 1 a ENABLE 2 mělo genotyp 1 Post-hoc analýzy Další sekundární zjištění zahrnovala následující: významně méně pacientů léčených eltrombopagem ukončilo předčasně antivirovou terapii v porovnání s pacienty léčenými placebem (45 % vs. 60 %, p ≤0,0001). Vyšší podíl pacientů léčených eltrombopagem v porovnání s placebem nevyžadoval žádné snížení dávky antivirové terapie (45 % vs. 27 %). Léčba eltrombopagem oddálila a omezila počet případů snížení dávky peginterferonu.