TRECONDI 1G Prášek pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AB02 Mechanismus účinku Treosulfan je proléčivem bifunkční alkylační látky s cytotoxickým účinkem na hematopoetické prekurzorové buňky.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Účinek treosulfanu spočívá ve spontánní konverzi na monoepoxidový intermediát a L-diepoxybutan (viz bod 5.2 ). Vytvořené epoxidy alkylují nukleofilní centra deoxyribonukleové kyseliny (deoxyribonucleic acid, DNA) a dokážou indukovat křížové vazby v DNA, které jsou považovány za zodpovědné za depleci kmenových buněk a cytostatické účinky. Farmakodynamické účinky Spektrum cytostatických a antileukemických účinků treosulfanu je široké. Toto bylo prokázáno u myší a potkanů po transplantaci lymfomů/leukemií, sarkomů a hepatomů, u lidských nádorových xenotransplantátů, lidských biopsií z nádorů a buněčných linií. Imunosupresivní účinky treosulfanu se přisuzují jeho toxicitě vůči primitivním a souvisejícím progenitorovým buňkám, T a NK-buňkám, redukci celularity primárních a sekundárních lymfatických orgánů a prekluzivnímu účinku na „cytokinovou bouři“, která předchází rozvoji reakce štěpu proti hostiteli (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) a je součástí patogeneze venookluzivního onemocnění. Klinická účinnost a bezpečnost V pivotním hodnocení fáze III byli dospělí pacienti s akutní myeloidní leukemií (acute myeloid leukaemia, AML) nebo myelodysplastickým syndromem (myelodysplastic syndrome, MDS) a zvýšeným rizikem při standardních přípravných terapiích z důvodu vyššího věku (≥ 50 let) nebo komorbidit (specifický index pro komorbidity při transplantaci hematopoetických buněk [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] skóre > 2) randomizováni do skupiny s přípravným režimem 3 × 10 g/m² treosulfanu v kombinaci s fludarabinem (FT 10 ; n = 268) nebo do skupiny s režimem intravenózního busulfanu (v celkové dávce 6,4 mg/kg) v kombinaci s fludarabinem (FB2; n = 283), po kterých následovala alloHSCT. 64 % pacientů mělo AML a 36 % MDS. Medián věku pacientů byl 60 let (rozmezí 31-70 let); 25 % pacientů bylo starších 65 let. Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez události (event-free survival, EFS) po 2 letech. Události byly definovány jako relaps onemocnění, selhání štěpu nebo smrt (cokoli, co nastalo jako první). Non-inferiorita FT10 oproti referenčnímu FB2 byla statisticky prokázána. Výše hodnoty p 0,0005787 naznačuje superioritu treosulfanu ve srovnání s busulfanem (obrázek 1). 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Rizikoví pacienti Busulfan Treosulfan Čas [měsíce] Míra přežití bez události Obrázek 1: Odhad přežití bez události podle Kaplana-Meiera (úplný analyzovaný soubor) Busulfan Treosulfan Počet pacientů 283 268 Události 137 (48,4 %) 97 (36,2 %) Cenzorováno 146 (51,6 %) 171 (63,8 %) Míra výskytu za 24 měs. [%] 51,2 65,795% CI (45,0; 57,0) (59,5; 71,2)Poměr rizik [a] 0,6495% CI (0,49; 0,84)p-hodnota [a][b] 0,0000001p-hodnota [a][c] 0,0005787 a Upraveno pro typ dárce jako faktor a rizikovou skupinu a centrum jako strata za použití Coxova regresního modelu. b Pro testování non-inferiority treosulfanu v porovnání s busulfanem. c Pro testování superiority treosulfanu v porovnání s busulfanem. Výsledky analýz EFS po 2 letech pro různé předem definované podskupiny (typ dárce, riziková skupina, onemocnění, věková skupina, skóre HCT-CI, stav remise při vstupu do studie a různé kombinace těchto parametrů) byly vždy ve prospěch režimu s treosulfanem (poměr rizik [hazard ratio, HR] FT 10 vs. FB2 < 1) pouze s jednou výjimkou (pacienti se shodným příbuzným dárcem [matched related donor, MRD], riziková skupina II; HR 1,18 [95% CI 0,61; 2,26]). Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1: Výsledky léčby za 24 měsíců (úplný analyzovaný soubor) Parametr Treosulfan Busulfan Poměr rizik b (95% CI) p-hodnota b Počet pacientů 268 283 Celkové přežití a ; % (95% CI) 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037 Kumulativní incidence relapsu/progrese; % (95% CI) 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631 Kumulativní incidence mortality v souvislosti s transplantací; %(95% CI) 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043 a Podle odhadů Kaplanovou-Meierovou metodou; b upraveno pro typ dárce, rizikovou skupinua centrum za použití Coxova regresního modelu Výsledky GvHD jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Kumulativní incidence GvHD (úplný analyzovaný soubor) Parametr Treosulfan Busulfan p-hodnota Počet pacientů 268 283 Akutní GvHD, všechny stupně; % (95% CI) 52,8 (46,8; 58,8) 57,2 (51,5; 63,0) 0,2038 Akutní GvHD, stupně III/IV; %(95% CI) 6,4 (3,4; 9,3) 8,1 (4,9; 11,3) 0,4267 Chronická GvHD a ; % (95% CI) 61,7 (55,1; 68,3) 60,3 (53,8; 66,7) 0,9964 Extenzivní chronická GvHD a ; %(95% CI) 19,8 (14,5; 25,1) 28,6 (22,5; 34,7) 0,0750 a Do 2 let po alloHSCT O přípravné léčbě založené na treosulfanu (režim FT14 ± thiotepa; viz bod 4.2 ) u dospělých pacientů s nemaligními onemocněními (non-malignant disorders, NMD) je dostupné jen omezené množství informací. Hlavními indikacemi pro alloHSCT s přípravnou léčbou treosulfanem u dospělých pacientů s NMD jsou hemoglobinopatie (např. srpkovitá anémie, talasemia major [TM]), primární imunitní nedostatečnost, hemofagocytární poruchy, dysregulace imunitního systému a selhání kostní dřeně. V jedné studii bylo 31 pacientů s NMD léčeno v režimu FT14 s antithymocytárním globulinem. Věk pacientů byl v rozmezí od 0,4 do 30,5 roku a 29 % mělo skóre HCT-CI > 2. U všech pacientů došlo k přijetí štěpu, s mediánem doby do přihojení neutrofilů 21 dní (rozsah 12-46 dní). Předpokládané dvouleté celkové přežití bylo 90 %. Celkové odpovědi na onemocnění byly pozorovány u 28 pacientů (90 %), hodnoceno podle klinických příznaků a laboratorních testů (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003). Skupina italských vědců léčila 60 pacientů s TM (s rozmezím věku 1-37 let, včetně 12 dospělých) v režimu FT14 s thiotepou. U všech pacientů došlo k přihojení, kromě jednoho, který zemřel 11. den; medián doby do obnovy neutrofilů a trombocytů byl 20 dní. Při mediánu sledování po dobu 36 měsíců (rozmezí 4-73 měsíců), byla pravděpodobnost celkového přežití během pětiletého období 93 % (95% CI 83-97 %). Nebyl pozorován žádný rozdíl ve výsledcích u dětí a dospělých (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6). Retrospektivní srovnání přípravné léčby založené na treosulfanu (n = 16) s přípravnou léčbou založenou na busulfanu (n = 81) u dospělých pacientů odhalilo poměrně srovnatelnou míru přežití (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), zatímco riziko akutního GvHD bylo nižší u skupiny léčené treosulfanem (poměr šancí – odds ratio 0,28; 95% CI 0,12-0,67; p-hodnota = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310). Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravné léčby založené na treosulfanu byla hodnocena u 70 pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), AML, MDS nebo juvenilní myelomonocytární leukemií (JMML), kterým byl podáván přípravný režim s treosulfanem a fludarabinem s thiotepou (n = 65) nebo bez thiotepy (n = 5). Dávka treosulfanu byla upravena podle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk (den 0). Celkem 37 pacientů (52,9 %) bylo mladších než 12 let. U žádného z pacientů nedošlo k primárnímu selhání štěpu, u jednoho pacienta s ALL se však vyskytlo sekundární selhání štěpu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla 94,2 % (90% CI 87,2-98,0 %) při návštěvě v den +28; 91,3 % (90% CI 83,6-96,1 %) při návštěvě v den +100 a 91,2 % (90% CI 82,4-96,5 %) při návštěvě ve 12. měsíci. Celkové přežití za 24 měsíců bylo 85,7 % (90% CI 77,1-91,2 %). Celkem u 12 ze 70 pacientů (17,1 %) došlo k úmrtí, u 8 pacientů z důvodu relapsu/progrese a u 4 pacientů v souvislosti s transplantací. Nepřítomnost úmrtí v souvislosti s transplantací do dne +100 po HSCT (primární cílový parametr) byla 98,6 % (90% CI 93,4-99,9 %). V souvislosti s transplantací/léčbou před dnem +100 po HSCT bylo zaznamenáno jedno úmrtí. Mortalita v souvislosti s transplantací za 24 měsíců byla 4,6 % (90% CI 1,8-11,4 %). U šestnácti pacientů došlo k relapsu/progresi. Kumulativní incidence relapsu/progrese byla 23,0 % (90% CI 14,7-31,3 %) ve 24. měsíci. Účinnost a bezpečnost přípravné léčby na základě treosulfanu/fludarabinu ± thiotepy byla dále hodnocena u 51 pacientů s nemaligními onemocněními (primární imunodeficience, hemoglobinopatie, vrozené poruchy metabolismu a syndromy selhání kostní dřeně). Dávka treosulfanu byla upravena podle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk (den 0). Schéma dávkování bylo během hodnocení upraveno na základě kategorií BSA aplikovaných u různých dávek, v důsledku čehož 2 pacienti dostávali vyšší dávku, než bylo počáteční schéma dávkování. Padesát hodnotitelných pacientů léčených v referenčním přípravném režimu busulfan/fludarabin ± thiotepa představovalo aktivní kontrolní skupinu. Dávka busulfanu byla upravena podle tělesné hmotnosti pacienta a ve výši 3,2 až 4,8 mg/kg/den byla podána ve dnech -7, -6, -5 a -4. Většina subjektů hodnocení (84 % v obou ramenech) absolvovala intenzivní režim s thiotepou podávanou ve 2 jednotlivých dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti v den -2. Většina pacientů byla ve věku 28 dnů až 11 let (88,2 % v rameni s treosulfanem a 80 % v rameni s busulfanem). Hodnota hladiny alfa nebyla v této studii kontrolována na opakované testování. Incidence nepřítomnosti úmrtí v souvislosti s transplantací (léčbou) do dne +100 (primární cílový parametr) byla 100,0 % (90% CI 94,3 %-100,0 %) v rameni s treosulfanem a 90,0 % (90% CI 80,1 %-96,0 %) v rameni s busulfanem. Celkové přežití v 1 roce było 96,1 % (90% CI 88,0 %-98,8 %) u treosulfanu a 88,0 % (90% CI 77,9 %-93,7 %) u busulfanu. U celkem 2 pacientů (3,9 %) v rameni s treosulfanem a 2 pacientů (4,0 %) v rameni s busulfanem došlo k primárnímu selhání štěpu; sekundární selhání štěpu bylo naproti tomu hlášeno u 9 pacientů (18,4 %) podstupujících přípravnou léčbu založenou na treosulfanu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla mezi skupinami srovnatelná.