KAPRUVIA 50MCG/ML Injekční roztok

Farmaceutická skupina: všechny jiné terapeutické přípravky, jiné terapeutické přípravky, ATC kód: V03AX04 Mechanismus účinku Difelikefalin je selektivní agonista kappa opioidního receptoru s nízkým průnikem do centrálního nervového systému. Fyzikálně-chemické vlastnosti difelikefalinu (hydrofilní, syntetický D-aminokyselinový peptid s velkou plochou polárního povrchu a nábojem při fyziologickém pH) snižují pasivní difuzi (propustnost) a aktivní transport difelikefalinu přes membrány, čímž omezují pronikání do centrálního nervového systému. Předpokládá se, že patofyziologie pruritu spojeného s chronickým onemocněním ledvin je multifaktoriální a zahrnuje systémový zánět a nerovnováhu v endogenním opioidním systému (např.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ zvýšená exprese μ opioidního receptoru a současná snížená exprese kappa opioidních receptorů). Je známo, že opioidní receptory regulují signály svědění a zánět. Při aktivaci kappa opioidního receptoru se zmírňuje svědění a dochází k vyvolání imunomodulačních účinků. Má se za to, že aktivace kappa opioidních receptorů na periferních senzorických neuronech a imunitních buněk difelikefalinem je mechanicky odpovědná za antipruritické a protizánětlivé účinky. Klinická účinnost a bezpečnost Placebem kontrolované studie Ve dvou pivotních klinických studiích fáze 3 podobného dvojitě zaslepeného randomizovaného placebem kontrolovaného designu (KALM-1 a KALM-2) dostávali pacienti s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze se středně závažným až závažným pruritem intravenózně buď placebo, nebo 0,5 mikrogramu/kg difelikefalinu 3krát týdně po hemodialýze po dobu 12 týdnů. Pacientům, u kterých byla provedena během daného týdne jedna další dialýza, bylo povoleno podat maximálně 4 dávky přípravku za týden. Primárním cílovým ukazatelem v obou studiích bylo procento pacientů, kteří ve 12. týdnu dosáhli zmírnění pruritu nejméně o 3 body od výchozího stavu na stupnici Worst Itching-Numerical Rating Scale (WI-NRS). Hlavním sekundárním cílovým ukazatelem v obou studiích byla procenta pacientů se zlepšením na stupnici WI-NRS o nejméně 4 body po 12 týdnech a změny v závažnosti pruritu a kvalitě života spojené s pruritem měřené podle celkové stupnice Skindex-10 a 5-D stupnice pruritu. Byla zahrnuta také analýza respondentů založená na celkovém dojmu změny stavu pacienta (Patient Global Impression of Change). Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 851 pacientů se středně závažným až závažným pruritem (WI-NRS ve výchozím stavu > 4). Průměrný věk byl 59 let, 33,1 % pacientů bylo ve věku 65 let a starších a 11,1 % pacientů bylo ve věku 75 let a starších; 60 % pacientů byli muži. Průměrná skóre WI-NRS ve výchozím stavu byla 7,18 v rameni s difelikefalinem i v rameni s placebem; medián skóre WI-NRS ve výchozím stavu byl 7,13 (rozsah 4,2 až 10) v rameni s difelikefalinem a 7,13 (rozsah 4,1 až 10) v rameni s placebem. Další charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly v rameni s difelikefalinem a placebem srovnatelné: doba od diagnózy chronického onemocnění ledvin (8,22 roku oproti 8,54 roku), trvání pruritu (3,20 roku oproti 3,31 roku) a použití léčivých přípravků určených k úlevě od pruritu jako například antihistaminik, kortikosteroidů, gabapentinu nebo pregabalinu (37,5 % oproti 38 %). Ve studiích difelikefalin významně snižoval intenzitu svědění a za 12 týdnů zlepšoval kvalitu života spojenou s pruritem, jak ukazuje tabulka 2. Tabulka 2: Souhrn primárních a klíčových sekundárních výsledných ukazatelů ve studii KALM-1 a KALM-2 ve 12. týdnu KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473) Cílový ukazatel na konci Difelikefalin Placebo Difelikefalin Placebo 12. týdne (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236) Primární cílový ukazatel WI-NRS Pacienti se zlepšením 51,0 % 27,6 % 54,0 % 42,2 % o ≥ 3 body (%) (p < 0,001) (p= 0,02) Sekundární cílové ukazatele WI-NRS Pacienti se zlepšením 38,9 % 18,0 % 41,2 % 28,4 % o ≥ 4 body (%) (p < 0,001) (p= 0,01) Skindex-10 Změna od výchozího stavu −17,2 −12,0 −16,6 −14,8 [celkové skóre] (p < 0,001) (p= 0,171) 5-D stupnice svědění Změna od výchozího stavu [celkové skóre] −5,0(p < 0,001) −3,7 −4,9Neuplatňuje se 1 −3,8 1 Nebylo testováno z důvodu hierarchického pořadí testů. Obrázek 1 zobrazuje průměrné procento hodnot studie KALM-1 a KALM-2 se zlepšením o ≥ 3 body od výchozího stavu ve skóre WI-NRS po týdnech studie. Na základě poměru pravděpodobnosti bylo statisticky významné zlepšení u skupiny s difelikefalinem pozorováno ve studii KALM-1 do 3. týdne a ve studii KALM-2 do 2. týdne a v obou studiích přetrvávalo v každém následujícím týdnu až do 12. týdne. Obrázek 1: Procento pacientů se zlepšením o ≥ 3 body ve skóre WI-NRS po týdnech ve studii KALM-1 a KALM-2 (ITT populace) KALM-1 Procento průměru stanoveného metodou LS (95% CI) Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden Návštěva Léčba Difelikefalin Placebo KALM-2 Procento průměru stanoveného metodou LS (95% CI) Výchozí stav 1 týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 7. týden 8. týden 9. týden 10. týden 11. týden 12. týden Návštěva Léčba Difelikefalin Placebo CI = interval spolehlivosti (confidence interval); ITT = záměr léčby (intent to treat); LS = metoda nejmenších čtverců (least squares); WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (číselná hodnoticí stupnice nejhoršího pruritu) Otevřené prodloužené studie Byl hodnocen účinek léčby difelikefalinem po dobu až 52 týdnů pomocí 5-D stupnice pruritu v jednom rameni otevřeného prodloužení studie KALM-1 a KALM-2 se 712 pacienty. U pacientů, kteří na konci dvojitě zaslepené fáze přešli z placeba na difelikefalin, bylo po 4 týdnech léčby pozorováno zlepšení ve skóre 5-D pruritu s průměrem (stanoveným metodou LS) změny od výchozího stavu srovnatelným s pacienty, kteří dostávali difelikefalin od začátku studie: −6,0 (0,22) oproti −5,7 (0,23). Zlepšení ve skóre 5-D pruritu zůstalo zachováno u obou skupin léčby až do 52. týdne léčby. Pediatrická populace Do otevřené studie s jedním ramenem, ve které byla hodnocena farmakokinetika jedné dávky intravenózního difelikefalinu, bylo zařazeno celkem 8 dospívajících (12 až 17 let) na hemodialýze. Bylo prokázáno, že podání jedné dávky difelikefalinu 0,5 μg/kg na základě suché tělesné hmotnosti poskytuje u dospívajících a dospělých na HD srovnatelnou expozici. Bezpečnostní profil difelikefalinu 0,5 μg/kg suché tělesné hmotnosti podaného dospívajícím v jedné intravenózní dávce odpovídal známému bezpečnostnímu profilu difelikefalinu u dospělých osob. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s difelikefalinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, u které je léčen pruritus spojený s chronickým onemocněním ledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).