WAYLIVRA 285MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, jiné látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX18 Mechanismus účinku Volanesorsen je antisense oligonukleotid určený k inhibici tvorby apoC-III, což je protein, o němž je známo, že reguluje jak metabolismus triglyceridů, tak jaterní clearance chylomikronů a jiných lipoproteinů bohatých na triglyceridy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Selektivní vazba volanesorsenu na apoC-III mRNA ve 3' netranslatované oblasti v oblasti bází 489-508 způsobuje degradaci mRNA. Tato vazba brání translaci proteinu apoC-III, a odstraní tak inhibitor clearance triglyceridů a umožní metabolismus cestou nezávislou na LPL. Farmakodynamické účinky Účinky přípravku Waylivra na lipidové parametry V klinické studii fáze 3 (APPROACH) provedené u pacientů s FCS přípravek Waylivra snížil hladinu triglyceridů nalačno, celkový cholesterol, non-HDL cholesterol, apoC-III, apoB-48 a chylomikronových triglyceridů a zvýšil hladinu LDL-C, HDL-C a apoB (viz tabulka 3). Tabulka 3: Průměrný výchozí stav a procentuální hodnota změny lipidových parametrů v měsíci 3 oproti výchozímu stavu Lipidový parametr (g/l pro apoC-III, apoB, apoB-48; mmol/l procholesterol, triglyceridy) Placebo (N=33) Volanesorsen 285 mg(N=33) Výchozí stav Změna % Výchozí stav Změna % Triglyceridy 24,3 +24 % 25,6 -72 % Celkový cholesterol 7,3 +13 % 7,6 -39 % LDL-C 0,72 +7 % 0,73 +139 % HDL-C 0,43 +5 % 0,44 +45 % Non-HDL-C 6,9 +14 % 7,1 -45 % ApoC-III 0,29 +6 % 0,31 -84 % ApoB 0,69 +2 % 0,65 +20 % ApoB-48 0,09 +16 % 0,11 -75 % Chylomikronové triglyceridy 20 +38 % 22 -77 % Elektrofyziologické vyšetření srdce Při koncentraci léku odpovídající 4,1násobku vrcholových plazmatických koncentrací léku (C max ) při maximální doporučené dávce (285 mg, subkutánní injekce), volanesorsen neprodlužoval QT interval korigovaný podle srdeční frekvence (QTc). Klinická účinnost a bezpečnost Studie APPROACH u pacientů s FCS APPROACH je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 52týdenní, multicentrická klinická studie provedená u 66 pacientů s FCS, jež hodnotila přípravek volanesorsen 285 mg podávaný subkutánní injekcí (33 pacientů obdrželo volanesorsen, 33 placebo). Hlavními kritérii pro zařazení byla diagnóza FCS (hyperlipoproteinemie typu I) v kombinaci s anamnézou chylomikronemie doložené prokázaným mléčně opaleskujícím sérem nebo prokázaným měřením TG nalačno ≥ 880 mg/dl. Diagnóza FCS vyžaduje potvrzení nejméně jedním z následujících kritérií: potvrzený homozygot, složený heterozygot nebo dvojitý heterozygot na známé mutace vedoucí ke ztrátě funkce genů způsobujících typ I (jako je LPL, APOC2, GPIHBP1, nebo LMF1), postheparinová plazmatická aktivita LPL ≤ 20 % normální hodnoty. Pacienti, kteří během 2 let před screeningem užívali přípravek Glybera, byli z klinického hodnocení vyřazeni. Dvanáctiměsíční léčbu v rámci studie dokončilo devatenáct ze 33 pacientů ve skupině s volanesorsenem. U třinácti z těchto pacientů byla provedena úprava dávkování/byla udělána přestávka v podávání hodnoceného přípravku. Z těchto 13 pacientů jich 5 mělo přestávku v podávání hodnoceného léku, u 5 byla provedena úprava dávkování a u 3 se uskutečnila úprava dávkování i pauza v podávání hodnoceného přípravku. Průměrný věk pacientů byl 46 let (rozmezí 20-75 let; 5 pacientů ≥ 65 let); 45 % pacientů byli muži; 80 % bylo bílé rasy, 17 % bylo Asiatů a 3 % bylo jiných ras. Průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 25 kg/m 2 . U 76 % pacientů byla zaznamenána doložená anamnéza akutní pankreatitidy a u 15 % pacientů byla zaznamenána anamnéza diabetu; u 21 % pacientů byla zaznamenána anamnéza retinální lipemie a u 23 % pacientů anamnéza eruptivních xantomů. Medián věku, kdy byla stanovena diagnóza, byl 27 let a u 23 % pacientů chyběla známá genetická mutace pro FCS. Při vstupu do studie bylo 55 % pacientů na hypolipidemické léčbě (48 % užívalo fibráty, 29 % rybí olej, 20 % inhibitory HMG-CoA reduktázy), 27 % užívalo léčivé přípravky proti bolesti, 20 % byly podávány inhibitory agregace trombocytů a 14 % užívalo doplňky stravy. Základní hypolipidemická léčba zůstala po celou dobu studie stejná. Pacientům byla zakázána aferéza (plazmy) v průběhu 4 týdnů před screeningem a během studie; 11 % pacientů před tím podstoupilo genovou terapii deficitu lipoproteinové lipázy (tj. alipogen tiparvovek), a to v průměru 8 let před zahájením této studie. Po 6týdenním zaváděcím období diety, byla výchozí průměrná hodnota hladiny triglyceridů nalačno 2 209 mg/dl (25,0 mmol/l). Dodržování diety a omezení alkoholu bylo během studie podpořeno pravidelným poradenstvím. Podávání přípravku Waylivra vedlo ke statisticky významnému snížení hladin triglyceridů ve srovnání s placebem v primárním cílovém ukazateli účinnosti, který byl definován jako procentuální změna v měsíci 3 oproti výchozí hodnotě u triglyceridů nalačno, a dále k nižší incidenci pankreatitidy během 52 týdnů období léčby v analýze post-hoc (tabulka 4). V primárním cílovém ukazateli účinnosti byl rozdíl v léčbě mezi volanesorsenem a placebem v průměrné hodnotě procentuální změny hladiny triglyceridů nalačno -94 % (95% CI: -122 %; -67 %; p<0,0001), s poklesem -77 % oproti výchozímu stavu (95% CI: -97; -56) u pacientů, jimž byl podáván volanesorsen, a nárůstem 18 % oproti výchozí hodnotě (95% CI: -4; 39) u pacientů, kteří obdrželi placebo (tabulka 4). Tabulka 4: Průměrná hodnota změny hladiny triglyceridů v měsíci 3 oproti výchozí hodnotě v placebem kontrolované studii fáze 3 u pacientů s FCS (APPROACH) Placebo (N=33) Volanesorsen 285 mg(N = 33) Relativní rozdíl ve změně vs. placebo Průměrná procentuální změna metodou nejmenších čtverců (LS mean) (95%CI) +18 % (-4; 39) -77 % (-97; -56) -94 %* (-122; -67) Průměrná absolutní změna metodou nejmenších čtverců (LS mean) (95% CI), mg/dl nebommol/l +92 (-301; +486) mg/dl+1 (-3; +5) mmol/l -1 712 (-2 094; -1 330)mg/dl-19 (-24; -15) mmol/l -1 804 (-2 306; -1 302)mg/dl-20 (-26; -15) mmol/l *Hodnota p < 0,0001 (primární cílový ukazatel účinnosti) Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo] (model ANCOVA) Nástup snížení byl rychlý, oddělení od placeba bylo zjištěno již za 4 týdny a maximální odpověď byla pozorována po 12 týdnech. Klinicky a statisticky významné snížení triglyceridů přetrvalo po dobu 52 týdnů (obrázek 1). Průměrná procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno po 3, 6 a 12 měsících se v ramenech s přípravkem volanesorsen a placebem významně lišila; rameno s volanesorsenem zahrnovalo pacienty, kteří nedokončili léčbu, ale kteří se během 52týdenní studie dostavili k vyšetření. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v účinku léčby vzhledem ke stratifikačním faktorům přítomnosti či nepřítomnosti souběžně podávaných omega-3 mastných kyselin nebo fibrátů. Procentuální změna triglyceridů nalačno oproti výchozímu stavu: podmnožina pacientů, u nichž nechybí cílové ukazatele; množina FAS 20% 18% 10% 0% -10% Placebo Waylivra -20% -30% -40% -50% -60% -70% -77% -80% 0 2 4 6 Měsíc 8 10 12 Průměrná procentuální hodnota změny oproti výchozímu stavu metodou nejmenších čtverců (LS mean) Obrázek 1: Průměrná procentuální hodnota změny hladiny triglyceridů nalačno metodou nejmenších čtverců (LS mean) ve studii fáze 3 u pacientů s FCS (APPROACH) Zobrazena je průměrná procentuální změna hladiny triglyceridů nalačno metodou nejmenších čtverců (LS mean) oproti výchozímu stavu založená na zjištěných údajích. Rozdíl = LS mean [% změna volanesorsen – % změna placebo] (model ANCOVA) Hodnota p z modelu ANCOVA < 0,0001 v měsíci 3 (primární cílový ukazatel účinnosti), měsíc 6 a měsíc 12 Další výsledky účinnosti pro změny triglyceridů jsou uvedeny v tabulce 5. U většiny pacientů, jimž byl podáván volanesorsen, došlo ke klinicky významnému snížení triglyceridů. Tabulka 5: Další výsledky pro změny triglyceridů ve studii APPROACH (primární cílový ukazatel v měsíci 3) Parametr v měsíci 3 a Placebo (N=31) Volanesorsen 285 mg (N=30) Procento pacientů b s hladinoutriglyceridů nalačno < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* 10 % 77 % Procento pacientů c s ≥ 40 % poklesem hladiny triglyceridů nalačno** 9 % 88 % a Cílový ukazatel v měsíci 3 byl definován jako průměr stanovení nalačno v týdnu 12 (den 78) a týdnu 13 (den 85). Pokud chyběla 1 návštěva, byla jako koncový cílový ukazatel použita druhá návštěva. b Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v množině, u níž byla provedena kompletní analýza (full analysis set, FAS) s výchozí hodnotou hladiny triglyceridů ≥ 750 mg/dl (nebo 8,5 mmol/l) v každé léčené skupině. c Denominátorem pro výpočet procentuálních hodnot byl celkový počet pacientů v každé léčené skupině. * Hodnota p = 0,0001 **Hodnota p < 0,0001 Hodnoty P z logistického regresního modelu s léčbou, přítomností pankreatitidy a přítomností souběžně podávaných omega-3 mastných kyselin a/nebo fibrátů jako faktory; a logaritmicky transformované výchozí hodnoty hladiny triglyceridů nalačno jako kovariát. Ve studii APPROACH byla číselná hodnota incidence pankreatitidy u pacientů léčených volanesorsenem nižší než u placeba (3 pacienti a 4 příhody ve skupině 33 pacientů s placebem vs. 1 pacient a 1 příhoda ve skupině 33 pacientů s volanesorsenem). Analýza pacientů s anamnézou recidivující pankreatitidy (≥ 2 příhody v průběhu 5 let před dnem 1 studie) ukázala významný pokles atak pankreatitidy u pacientů léčených volanesorsenem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (p=0,0242). Ve skupině, jíž byl podáván volanesorsen, nedošlo u žádného ze 7 pacientů, kteří v předchozích 5 letech prodělali 24 atak pankreatitidy, během 52týdenního období léčby k atace pankreatitidy. Ve skupině s placebem ze 4 pacientů, kteří v předchozích 5 letech prodělali 17 atak pankreatitidy, došlo během 52týdenního období léčby u 3 pacientů ke 4 atakám pankreatitidy. Otevřená prodlužovací studie u pacientů s FCS CS7 je multicentrická, otevřená prodlužovací studie fáze 3, která hodnotí bezpečnost a účinnost podávání a prodlouženého podávání volanesorsenu u pacientů s FCS. Všichni pacienti, kteří do ní byli zařazeni, se buď zúčastnili studie APPROACH nebo studie CS16, nebo se jednalo o nové pacienty s FCS, kteří absolvovali vyšetření pro stanovení způsobilosti před tím, než obdrželi přípravek volanesorsen 285 mg jednou týdně nebo s menší četností z důvodů bezpečnosti či snášenlivosti zjištěných v jejich kvalifikační (indexové) studii. Léčeno bylo v této studii celkem 68 pacientů, včetně 51 dosud neléčených pacientů, 14 pacientů, kteří dostávali volanesorsen ve studii CS6 a 3 pacienti, kteří dostávali volanesorsen ve studii CS16. 50 pacientů mělo přestávku v podávání, u 45 byla provedena úprava dávkování a u 41 se uskutečnila úprava dávkování i pauza v podávání. Data ze studie CS7 jsou uvedeny v tabulce 6. Procentuální změna TG nalačno z výchozí hodnoty v kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 3 otevřené léčby pro pacienty užívající volanesorsen ve studii APPROACH činila -49,2 % a ve studii CS16 činila -64,9 %. Procentuální změna TG nalačno z výchozí hodnoty v kvalifikační studii na hodnotu v měsíci 6, měsíci 12 a měsíci 24 otevřené léčby pro pacienty užívající volanesorsen ve studii APPROACH činila -54,8 %, -35,1 % a -50,2 % v tomto pořadí. Tabulka 6: Shrnutí hodnot triglyceridů nalačno (průměrná hodnota [SD, SEM], mg/dl) v průběhu času ve studii CS7 (N=68) Časový bod Dosud neléčená skupina (výchozí hodnoty v otevřené studii a , N=51) Volanesorsen ve studii APPROACH(výchozí hodnota v kvalifikačnístudii a , N=14) Volanesorsen ve studii CS16(výchozí hodnota vkvalifikační studii a , N=3) n Zjištěná hodnota Procentuální (%) změna oproti výchozíhodnotě n Zjištěná hodnota Procentuální (%) změna oproti výchozíhodnotě n Zjištěná hodnota Procentuální (%) změna oproti výchozíhodnotě Výchozí stav a 51 2341(1193;167) - 14 2641(1228;328) - 3 2288(1524;880) - Měsíc 3 47 804(564; 82) -59,8 (37,0;5,4) 14 1266(812;217) -49,2 (34,8; 9,3) 3 855(651;376) -64,9 (9,1;5,3) Měsíc 6 49 1032(695; 99) -45,5 (42,9;6,1) 13 1248(927;257) -54,8 (23,8; 6,6) 3 1215(610;352) -43,0 (19,7;11,4) Měsíc 12 45 1332(962,143) -36,3 (44,2;6,6) 12 1670(1198;346) -35,1 (45,6;13,2) 3 1351(929,536) -41,6 (36,3,21,0) Měsíc 15 34 1328(976,167) -35,6 (48,1,8,2) 10 1886(1219;386) -26,5 (57,4;18,1) 2 1422(190,135) 3,4 (23,3,16,5) Měsíc 18 27 1367(938,181) -37,5 (45,6,8,8) 7 1713(1122;424) -38,4 (32,2;12,2) 2 1170(843,596) -24,0 (31,9,22,6) Měsíc 24 21 1331(873,190) -40,5 (47,4,10,3) 5 1826(1743,780) -50,2 (32,2,14,4) 2 1198(1177,832) -26.3 (56,0,39,6) a Výchozí hodnoty pro dosud neléčenou skupinu byly převzaty z otevřené studie CS7 a výchozí hodnoty pro skupiny léčené volanesorsenem ve studii APPROACH a ve studii CS16 byly převzaty z příslušné kvalifikační studie. Starší pacienti Klinické studie zahrnovaly 4 pacienty s FCS ve věku 65 let léčené volanesorsenem v randomizovaných kontrolních studiích (studie CS2 fáze II, 1 pacient; APPROACH 3 pacienti) a 6 pacientů ve věku 65 a více let v otevřené prodlužovací studii (CS7). Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti ani účinnosti, u této dílčí populace jsou však údaje omezené. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem volanesorsen u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě syndromu familiární chylomikronemie (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.