ISTURISA 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA02 Mechanismus účinku Osilodrostat je inhibitor syntézy kortizolu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Silně inhibuje 11β-hydroxylázu (CYP11B1), enzym zodpovědný za poslední stupeň biosyntézy kortizolu v nadledvinách. Inhibice CYP11B1 je spojena s akumulací prekurzorů jako 11-deoxykortizol a urychlením biosyntézy steroidů v kůře nadledvin včetně androgenů. Pokles plazmatických hladin kortizolu u Cushingovy choroby stimuluje negativní zpětnou vazbou sekreci ACTH, která urychluje biosyntézu steroidů (viz bod 4.8 ). Farmakodynamické účinky V podrobné QT studii (n=86 zdravých dobrovolníků - muži i ženy) s osilodrostatem byly maximální rozdíly v délce intervalu QTcF 1,73 ms (90% CI: 0,15; 3,31) mezi placebem a 10mg dávkou a 25,38 ms (90% CI: 23,53; 27,22) mezi placebem a supraterapeutickou dávkou 150 mg. Na základě interpolace těchto výsledků je odhadované maximální prodloužení pro nejvyšší terapeutickou dávku 30 mg +5,3 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost osilodrostatu u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým syndromem byly stanoveny ve dvou multicentrických studiích fáze III (studie C2301 a C2302). Studie C2301 je randomizovaná studie s vysazením léčby a studie C2302 je dvojitě zaslepená randomizovaná studie hodnotící osilodrostat vs. placebo. Studie C2301 Studie C2301 se skládala z 26týdenního otevřeného, jednoramenného období léčby osilodrostatem, po kterém následovalo 8týdenní dvojitě zaslepené randomizované vysazení léčby, ve kterém byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď do skupiny užívající osilodrostat, nebo do skupiny užívající placebo, následované 14týdenní otevřenou fází léčby osilodrostatem. Pacienti, u kterých byl při léčbě osilodrostatem zachován klinický přínos, mohli pokračovat v dlouhodobém prodlouženém období, dokud poslední pacient nedosáhl týdne 72, aby byly shromážděny další údaje o účinnosti a bezpečnosti. Kritéria způsobilosti zahrnovala Cushingovu chorobu (s potvrzeným nadbytkem adrenokortikotropního hormonu hypofyzárního původu) a průměrnou hodnotu volného kortizolu v moči (mUFC, získanou před zařazením ze tří 24hodinových sběrů moči) větší než 1,5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Do studie bylo celkem zařazeno 137 dospělých pacientů. Průměrný věk pacientů byl 41,2 let a většina byla ženského pohlaví (77 %). Sedm pacientů bylo ve věku 65 let a starší. 88 % pacientů podstoupilo před zahájením studie operaci hypofýzy a 75 % pacientů medikamentózní léčbu. Průměr a medián výchozích hladin mUFC byl 1006,0 nmol/24 h (7 x ULN) a 476,4 nmol/24 h (3 x ULN), (ULN: 138 nmol/24 h). Komorbidity na začátku studie zahrnovaly hypertenzi (67,9 % pacientů), obezitu (29,9 %), diabetes mellitus (21,9 %) a osteoporózu (27,7 %). Pacienti dostali zahajovací dávku 2 mg osilodrostatu dvakrát denně; dávka mohla být titrována v závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti v průběhu prvních 12 týdnů. Pacienti bez dalšího navýšení dávky v následujících 12 týdnech a s hodnotou mUFC ≤ ULN ve 24. týdnu byli ve 26. týdnu randomizováni v poměru 1:1, kde jedna skupina dostávala osilodrostat a druhá odpovídající placebo po dobu 8 týdnů (dvojitě zaslepený randomizovaný design vysazení), následovala otevřená fáze léčby osilodrostatem do ukončení studie. V týdnu 26 bylo randomizováno 71 pacientů v poměru 1:1, 36 pacientů pokračovalo v léčbě osilodrostatem a 35 pacientů přešlo na placebo. Pacienti, kteří nebyli způsobilí k randomizaci v týdnu 24 (n=47), pokračovali v otevřené fázi léčby osilodrostatem. Devatenáct pacientů ukončilo účast před týdnem 26. 113 pacientů dokončilo týden 48 a 106 pacientů vstoupilo do prodloužené fáze. Dalších 8 pacientů ukončilo účast mezi týdnem 48 a týdnem 72. Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v týdnu 34 (konec 8týdenního období randomizovaného vysazení) ve skupině pokračující v aktivní léčbě a skupině, která přešla na placebo. Primárním cílovým parametrem byla úplná odpověď definovaná jako hodnota mUFC≤ULN v týdnu 34. Pacienti, jimž byla dávka osilodrostatu navýšena v průběhu období randomizovaného vysazení, nebo kteří přerušili randomizovanou léčbu, byli považováni za pacienty bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr bylo stanovení výskytu úplné odpovědi v týdnu 24. Pacienti, jimž byla dávka navýšena mezi týdny 12 až 24 a pacienti, kteří neměli validní stanovení mUFC v týdnu 24, byli pro stanovení klíčového sekundárního cílového parametru označeni jako pacienti bez klinické odpovědi. Výsledky Studie C2301 splnila svůj primární a klíčový sekundární cílový parametr (viz tabulka 2). Medián hladin mUFC klesl na 62,5 nmol/24 h (-84,1 % změna od výchozí hladiny, n=125) v týdnu 12, 75,5 nmol/24 h (-82,3 %, n=125) v týdnu 24 a 63,3 nmol/24 h (-87,9 %, n=108) v týdnu 48 a 64 nmol/24 h (-86,6 %, n = 96) v týdnu 72. Medián doby do první normální hladiny mUFC se zvýšením dávky použitým ve studii byl 41 dnů. Tabulka 2 Klíčové výsledky: studie fáze III u pacientů s Cushingovou chorobou (studie C2301) Osilodrostat n=36 Placebo n=34 Primární cílový parametr: Podíl pacientů s klinickou odpovědí na konci období randomizovanéhovysazení (týden 34) n (%) (95% CI) 31 (86,1)(70,5; 95,3) 10 (29,4)(15,1; 47,5) Poměr rizik: osilodrostat vs. placebo 13,7 (3,7; 53,4)oboustranná p-hodnota < 0,001 Sekundární cílové parametry Všichni pacienti n=137 Klíčový sekundární cílový parametr: podíl pacientů s mUFC ≤ ULN v týdnu 24 a bez navýšení dávky po týdnu 12 (95% CI) 72 (52,6 %)(43,9; 61,1) Míra úplných odpovědí (mUFC ≤ ULN) v týdnu 48 (95% CI) 91 (66,4 %)(57,9; 74,3) Míra úplných odpovědí (mUFC ≤ ULN) v týdnu 72(95% CI) 86 (62,8 %)(54,1; 70,9) mUFC: střední hodnota volného kortizolu v moči; ULN: horní hranice normálu; CI: interval spolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ ULN. Zlepšení bylo pozorováno u kardiovaskulárních a metabolických parametrů (tabulka 3) a 85,6 % pacientů s dostupnými výsledky prokázalo zlepšení alespoň jednoho tělesného znaku Cushingovy choroby v týdnu 48. Při delším sledování bylo zachováno zlepšení kardiovaskulárních a metabolických parametrů a tělesných znaků Cushingovy choroby. Tabulka 3 Kardiovaskulární a metabolické parametry Výchozí hodnota Týden 24 Týden 48 Systolický krevní tlak (mm Hg) 132,2 124,9 (-4,1 %) 121,7 (-6,8 %) Diastolický krevní tlak (mm Hg) 85,3 81,0 (-3,8 %) 78,9 (-6,6 %) Tělesná hmotnost (kg) 80,8 77,3 (-3,0 %) 75,5 (-4,6 %) Obvod pasu (cm) 103,4 99,1 (-2,6 %) 97,4 (-4,2 %) HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6 %) 5,6 (-5,4 %) Léčba osilodrostatem také vedla ke zlepšení výsledků hlášených pacientem. Bylo pozorované zlepšení z výchozích hodnot nad stanovený minimální významný rozdíl (minimal important difference MID) u kvality života pacientů (Cushing QoL – celkové skóre, Physical Problems subscale and Psychosocial Issues subscale) i v hodnoceních EQ-5D Utility index a BDI-II (deprese). Průměrné celkové skóre Cushing QoL se zlepšilo z výchozí hodnoty 42,2 na 58,2 (+14,0; +52,3 % změna oproti výchozí hodnotě) v týdnu 48. Zlepšení pozorovaná během základní fáze zůstala zachována i během prodloužené fáze. Studie C2302 Ve studii C2302 bylo použito dvojitě zaslepené placebem kontrolované uspořádání u 74 dospělých pacientů (z nichž bylo léčeno 73 pacientů) s Cushingovou chorobou. Studie sestávala z 12týdenní základní fáze dvojitě zaslepené a placebem kontrolované léčby, která byla následována 36týdenním obdobím nezaslepené léčby osilodrostatem. Kritéria způsobilosti zahrnovala průměrnou hodnotu primárního volného kortizolu v moči (mUFC, získaná ze tří 24hodinových sběrů moči) vyšší než 1,3násobek horní hranice normálu (ULN = 138 nmol/24h) ve screeningu a potvrzení hypofyzárního původu nadbytku ACTH. Průměrný věk zařazených pacientů byl 41,2 roku a 84 % z nich byly ženy. Operaci před vstupem do studie podstoupilo celkem 87,7 % a 12,3 % pacientů bylo před zahájením studie léčeno radioterapií. Ve zdravotní anamnéze zařazených pacientů byly hlášeny tyto relevantní komorbidity: hypertenze (61,6 %), obezita (13,7 %), diabetes mellitus (16,4 %) a osteoporóza (26,0 %). Medián výchozích hodnot mUFC byl 340,3 nmol/24 h (2,5 x ULN) a průměr výchozích hodnot mUFC byl 431,7 nmol/24 h (3 x ULN). Pacienti byli ve výchozím stavu náhodně zařazeni v poměru 2:1 k podávání buď osilodrostatu 2 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba; dávka mohla být postupně v 3týdenních intervalech zvyšována až na 20 mg dvakrát denně. Na konci 12týdenního randomizovaného období dvojitě zaslepené léčby byli všichni pacienti léčeni nezaslepeným osilodrostatem. Zahajovací dávka byla 2 mg dvakrát denně. Pacienti, kteří dostávali během 12týdenní dvojitě zaslepené randomizované a placebem kontrolované fáze denní dávku < 2 mg dvakrát denně, pokračovali s poslední dávkou z 1. období, bez ohledu na léčbu. Primárním cílem studie bylo porovnání podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí (mUFC ≤ ULN) na konci 12týdenního placebem kontrolovaného období mezi pacienty randomizovanými k podávání osilodrostatu a pacienty randomizovanými k podávání placeba. Pacienti, kteří během placebem kontrolovaného období ukončili randomizovanou léčbu nebo ukončili účast ve studii, byli považováni za pacienty bez klinické odpovědi. Klíčový sekundární cílový parametr bylo stanovení podílu pacientů s úplnou klinickou odpovědí v obou kombinovaných ramenech v týdnu 36 (mUFC ≤ ULN) u pacientů, kteří dostávali osilodrostat. Snížení dávky a přechodné přerušení podávání dávky z bezpečnostních důvodů nevylučuje, aby byli pacienti považováni pro klíčový sekundární cílový parametr za pacienty s úplnou klinickou odpovědí. Výsledky Ve studii C2302 byl splněn primární cílový parametr účinnosti (podíl pacientů s úplnou klinickou odpovědí na konci 12týdenního placebem kontrolovaného období). Tabulka 4 Výsledky primárního cílového parametru – studie fáze III (C2302) Osilodrostat n = 48 Placebo n = 25 Primární cílový parametr: Míra úplných odpovědí na konci 12týdenního placebemkontrolovaného období (95% CI*) 37 (77,1)(62,7; 88,0) 2 (8,0)(1,0; 26,0) Rozdíl miry odpovědí (poměr šancí): osilodrostat vs. placebo 43,4 (7,1; 343,2)oboustranná p-hodnota < 0,0001 Sekundární cílové parametry Všichni pacienti n = 73 Klíčový sekundární cílový parametr: Podíl pacientů s úplnou klinickou odpovědí po 36 týdnů trvající léčbě osilodrostatem v oboukombinovaných ramenech (95% CI) 59/73 (80,8 %)(69,9; 89,1) mUFC: průměrná hodnota volného kortizolu v moči; ULN: horní hranice normálu; CI: intervalspolehlivosti; odpověď: mUFC ≤ ULN. Celkově mUFC během léčby osilodrostatem konzistentně klesala. Medián mUFC byl snížen z 342,2 nmol/24 h (2,5 x ULN) ve výchozím stavu na 49,2 nmol/24 h (0,4 x ULN; změna z výchozího stavu -83,6 %) v týdnu 12 u pacientů léčených osilodrostatem, ale u pacientů, jimž bylo podáváno placebo, se medián mUFC změnil z 297,6 nmol/24 h (2,2 x ULN) ve výchozím stavu na 305,5 nmol/24 h (2,2 x ULN; změna oproti výchozímu stavu +4,5 %). Medián doby do první normální hodnoty mUFC, se zvyšováním dávky použitým ve studii, byl u pacientů léčených osilodrostatem 35 dnů. Léčba osilodrostatem vykázala zlepšení kardiovaskulárních klinických a metabolických parametrů (např. glukózy na lačno, systolického krevního tlaku (STK), diastolického krevního tlaku (DTK), tělesné hmotnosti a obvodu pasu) souvisejících s Cushingovou chorobou. Zlepšení těchto parametrů bylo pozorováno již na konci placebem kontrolovaného období (týden 12) a zůstalo zachováno během období nezaslepené léčby (týden 12 až 48). Během placebem kontrolovaného období byl v rameni s osilodrostatem trend ke zlepšení tělesných znaků Cushingovy choroby u většího počtu pacientů než v rameni s placebem. Výjimky se vyskytly v oblasti ruboru obličeje, strií a proximální svalové atrofie. Jiné příčiny Cushingova syndromu Účinnost osilodrostatu byla také hodnocena u 9 dospělých japonských pacientů s jinými příčinami Cushingova syndromu (adrenální adenom, syndrom ektopické sekrece kortikotropinu a ACTH independentní makronodulární adrenální hyperplazie; studie C1201). V týdnu 12 (primární cílový bod) byla pozorována úplná odpověď (mUFC ≤ ULN) u 6 pacientů (66,7 %) a částečná odpověď (snížení mUFC o alespoň 50 %) u jednoho dalšího pacienta (11,1 %). Medián průměrné dávky použité ve studii byl 2,6 mg/den (rozmezí 1,3–7,5 mg/den). Průměrné trvání léčby bylo v této studii 24 týdnů a dlouhodobá expozice byla omezená. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s osilodrostatem u všech podskupin pediatrické populace s hyperfunkcí kůry nadledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).