IDEFIRIX 11MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA41.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Mechanismus účinku Imlifidáza je cysteinová proteáza odvozená od imunoglobulin G (IgG) degradujícího enzymu bakterií Streptococcus pyogenes, který štěpí těžké řetězce všech podtříd lidského IgG, avšak žádné jiné imunoglobuliny. Štěpení IgG vede k eliminaci Fc dependentních efektorových funkcí, včetně CDC a buněčně zprostředkované cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Štěpením všech IgG snižuje imlifidáza hladinu DSA, a tím umožňuje transplantaci. Farmakodynamické účinky Klinickými studiemi se prokázalo, že se IgG štěpí během několika hodin od podání imlifidázy v dávce 0,25 mg/kg. Nebyl zjištěn žádný časný vzestup hladin IgG v plazmě v důsledku refluxu nerozštěpeného IgG z extravaskulárního kompartmentu, z čehož vyplývá, že imlifidáza štěpí nejenom IgG v plazmě, ale celý pool IgG, včetně extravaskulárního IgG. Návrat endogenního IgG začíná za 1– 2 týdny po podání imlifidázy a pokračuje během následujících týdnů. Je třeba poznamenat, že turbidimetrické/nefelometrické metody běžně používané v nemocničních zařízeních ke stanovení celkového IgG nedokáží rozlišit mezi rozdílnými fragmenty IgG vzniklými po léčbě imlifidázou, proto je není možné použít k posouzení účinku léčby. Klinická účinnost a bezpečnost V rámci tří otevřených šestiměsíčních jednoramenných klinických studií byly hodnoceny dávkovací režim, účinnost a bezpečnost imlifidázy podávané před transplantací ke snížení dárcovsky specifických IgG, díky kterému mohou vysoce senzitizovaní kandidáti na transplantaci ledvin tento zákrok podstoupit. Transplantaci podstoupilo 46 pacientů (21 [46 %] žen a 25 [54 %] mužů) ve věku 20–73 let, přičemž u všech bylo diagnostikováno onemocnění ledvin v terminálním stadiu (end-stage renal disease, ESRD) a všichni byli na dialýze. Všichni pacienti byli senzitizovaní, 41 (89 %) bylo vysoce senzitizovaných (cPRA ≥ 80 %), z nichž 33 (72 %) mělo cPRA ≥ 95 %. U všech pacientů, kteří měli výsledek křížové zkoušky před léčbou imlifidázou pozitivní, došlo během 24 hodin ke konverzi na negativní. PKPD modelování ukázalo, že za 2 hodiny po podání imlifidázy v dávce 0,25 mg/kg bývá výsledek křížové zkoušky negativní u 96 % pacientů, a po 6 hodinách má přinejmenším 99,5 % pacientů výsledek negativní. Všech 46 pacientů bylo po 6 měsících naživu, přičemž podíl přežití ledvinového štěpu byl 93 %. Funkce ledvin se obnovila v rozsahu, v jakém se u pacientů po transplantaci ledvin očekává; u 90 % pacientů byla po 6 měsících odhadovaná míra glomerulární filtrace (eGFR) > 30 ml/min/1,73 m 2 . V rámci studie 03 byly bezpečnost a účinnost imlifidázy hodnoceny u pacientů s ESRD v různých dávkovacích režimech před transplantací ledvin. Deseti pacientům byla před transplantací podána jednorázová dávka 0,25 (n = 5) nebo 0,5 (n = 5) mg/kg imlifidázy a poté pacienti podstoupili transplantaci. Sedm pacientů mělo pozitivní hladinu DSA a šest pacientů mělo před podáním imlifidázy pozitivní výsledek křížové zkoušky. Po léčbě hladina DSA u všech sedmi pacientů poklesla a všechny pozitivní křížové zkoušky byly konvertovány na negativní. U všech deseti pacientů proběhla transplantace úspěšně a všichni měli po 6 měsících funkční ledvinu. Osm z deseti pacientů mělo eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 . Pacientům byla podávána imunosupresivní léčba, zahrnující kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, mofetil-mykofenolát a IVIg. U tří pacientů došlo během studie k AMR, žádná ovšem nevedla ke ztrátě štěpu. V rámci studie 04 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost imlifidázy u vysoce HLA senzitizovaných pacientů. Studie zahrnovala 17 pacientů, kterým byla podána jednorázová dávka 0,24 mg/kg. Před podáním imlifidázy mělo 15 (88 %) pacientů pozitivní hladinu DSA a 14 (82 %) pacientů mělo pozitivní výsledek křížové zkoušky. Po podání imlifidázy hladina DSA poklesla u všech pacientů na úroveň přijatelnou pro transplantaci a všichni pacienti během několika hodin transplantaci podstoupili. Po 6 měsících mělo 16 ze 17 pacientů ledvinu funkční, přičemž 15 (94 %) pacientů mělo hodnotu eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 . U dvou pacientů došlo k AMR, žádná ovšem nevedla ke ztrátě štěpu. Pacientům byla podávána imunosupresivní léčba, zahrnující kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, mofetil-mykofenolát, alemtuzumab a IVIg. V rámci studie 06 byly hodnoceny účinnost a bezpečnost imlifidázy při odstraňování DSA a konverzi pozitivního výsledku křížové zkoušky na negativní u vysoce senzitizovaných pacientů, potažmo umožnění transplantace. Všichni pacienti byli na seznamu čekatelů na transplantaci ledvin a měli před zařazením do studie pozitivní výsledek křížové zkoušky se svým dostupným dárcem (včetně dvou pacientů s pozitivním výsledkem CDC křížové zkoušky na T-lymfocyty). Osmnácti pacientům byla podána plná dávka 0,25 mg/kg imlifidázy, přičemž třem z těchto pacientů byly podány dvě dávky v časovém odstupu 12–13 hodin, což u všech pacientů vedlo ke štěpení IgG a konverzi pozitivní křížové zkoušky na negativní. U 57 % analyzovaných pacientů proběhla konverze během 2 hodin a u 82 % během 6 hodin. Všichni pacienti podstoupili úspěšně transplantaci a 16 (89 %) z nich mělo po 6 měsících funkční ledvinu (včetně oněch dvou pacientů s potvrzenou pozitivní cytotoxickou křížovou zkouškou na T-lymfocyty). Patnáct (94 %) pacientů mělo eGFR > 30 ml/min/1,73 m 2 . Pacientům byla podávána imunosupresivní léčba zahrnující kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, mofetil- mykofenolát, rituximab, IVIg a alemtuzumab nebo koňský antithymocytární globulin. U sedmi pacientů došlo k aktivní AMR a jeden další pacient měl subklinickou AMR, žádná však nevedla ke ztrátě štěpu. Dlouhodobé sledování 46 pacientů po transplantaci z dávkovacích studií (02, 03, 04 a 06) ukázalo, že 5 let po transplantaci bylo celkové přežití štěpu (cenzurováno na úmrtí) 85 % (95% CI [70-93]) a přežití pacientů bylo 92 % (95% CI [77-97]). Za 5 let po transplantaci 25 (83,3 %) z 30 pacientů s hodnocením eGFR mělo eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 . Starší pacienti Imlifidáza byla před transplantací ledvin podána v rámci klinických studií třem pacientům ve věku 65 let a starším. Bezpečnost a účinnost u nich byly z hlediska přežití pacientů a štěpů, renální funkce a akutní rejekce stejné jako u celkové studované populace. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s imlifidázou u jedné nebo více podskupin pediatrické populace podstupující transplantaci ledvin (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.