PALFORZIA 0,5MG+1MG Perorální prášek v tobolce k otevření

Farmakoterapeutická skupina: Alergen, extrakty alergenů, ATC kód: V01AA08 Mechanismus účinku Přesný mechanismus desenzibilizace poskytovaný odtučněným podzemnicovým práškem není zcela pochopen. Souhrn hodnot imunoglobulinů hlášených u subjektů ve věku 1 až 3 roky léčených přípravkem PALFORZIA po dobu 12 měsíců ve studii POSEIDON je uveden v tabulce 9. Tabulka 9: Změna v hodnotách imunoglobulinů ve studii POSEIDON (populace ITT, subjekty užívající přípravek PALFORZIA, 1–3 roky) Parametr Statistika Skríning DBPCFC Exit DBPCFC ps-IgE (kUA/L) n 87 76 Geometrický průměr(SD) [1] 7,04(6,712) 3,33(7,713) Q1, Q3 2,3; 33,5 1,0; 19,8 ps-IgG4 (mgA/L) n 85 76 Geometrický průměr(SD) [1] 385,773(3,8797) 3396,998(4,5179) Q1, Q3 120,0; 910,0 1205,0; 11200,0 ps-IgE/ IgG4 n 85 76 Geometrický průměr(SD) [1] 0,02(5,540) 0,00(5,407) Q1, Q3 0,0; 0,0 0,0; 0,0 [1] Geometrické průměry byly vypočteny z průměru na stupnici log10 a konverzí průměru na originální škálu vypočtením anti-log. ITT (Intent To Treat = populace, u které je záměr léčit); ps (specifické pro burské oříšky); Q1, Q3 (první kvartil, třetí kvartil); DBPCFC (dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný expoziční test potravinou); SD (Standard Deviation = standardní odchylka). Souhrn hodnot imunoglobulinu hlášených pro subjekty ve věku 4 až 17 let léčených přípravkem PALFORZIA po dobu 12 měsíců ve studii PALISADE je uveden v tabulce 10. Tabulka 10: Změna v hodnotách imunoglobulinů ve studii PALISADE (populace ITT, subjekty užívající přípravek PALFORZIA, 4 – 17 let) v čase Parametr Statistika Skríning DBPCFC Konec zvyšování dávky Exit DBPCFC ps-IgE (kUA/l) n 372 305 272 Geometrický průměr(SD) [1] 51,40(5,965) 101,33(8,134) 48,61(7,799) Q1, Q3 18,6; 194,3 28,8; 491,0 12,2; 259,0 ps-IgG4 (mgA/l) n 353 305 274 Geometrický průměr(SD) [1] 0,538(3,4655) 3,341(4,0450) 5,557(4,4633) Q1, Q3 0,22; 1,21 1,72; 8,79 2,50; 14,70 ps-IgE/ IgG4 n 353 305 272 Geometrický průměr(SD) [1] 97,36(5,053) 30,32(4,640) 8,76(5,261) Q1, Q3 36,2; 310,0 11,6; 88,4 2,3; 26,3 [1] Geometrické průměry byly vypočteny z průměru na stupnici log10 a konverzí průměru na originální škálu vypočtením anti-log. ITT (Intent To Treat = populace, u které je záměr léčit); ps (specifické pro burské oříšky); Q1, Q3 (první kvartil, třetí kvartil); DBPCFC (dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný expoziční test potravinou); SD (Standard Deviation = standardní odchylka). Ve studii ARTEMIS byl geometrický průměr (SD) IgE protilátek specifických pro burské oříšky ve skupině s přípravkem PALFORZIA 30,55 (7,794) kUA/l při skríningu pro dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný expoziční test potravinou (DBPCFC), který se zvýšil na 44,28 (10,850) kUA/L na konci zvyšování dávky a pak klesal na 28,92 (9,908) kUA/l pro DBPCFC při výstupu ze studie (po 3 měsících udržovací léčby přípravkem PALFORZIA při dávce 300 mg denně).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Poměr geometrického průměru LS (nejmenší čtverce) (výstup/skríning) byl 1,18, 95% interval spolehlivosti (IS) (0,97, 1,44). Imunologické parametry při dlouhodobé udržovací léčbě Setrvalé účinky léčby přípravkem PALFORZIA na imunologické parametry specifických pro burské oříšky zahrnující IgE, IgG4 a poměr IgE/IgG4 pro subjekty, kteří dokončili 12 resp. 18 měsíců udržovací léčby přípravkem PALFORZIA s kontinuální terapeutickou dávkou (300 mg denně) v rámci účasti na studii PALISADE a nezaslepené následné studii ARC004 jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Imunologické parametry po pokračující udržovací fázi při výstupu ze studie (populace pacientů, kteří dokončili studie PALISADE a ARC004, 4 – 17 let) PALISADE ARC004 6měsíční udržovací fáze 12měsíční udržovacífáze 18měsíční udržovací fáze n, Geometrický průměr (SD) [1] ps-IgE kUA/l 272 96 26 48,61 (7,799) 27,87 (6,831) 13,42 (9,670) ps-IgG4 mgA/l 274 89 25 5,557 (4,4633) 5,875 (4,3605) 8,900 (3,1294) ps-IgE/IgG4 272 89 25 8,76 (5,261) 4,55 (6,189) 1,55 (5,462) [1] Geometrické průměry byly vypočteny z průměru na stupnici log10 a konverzí průměru na originální škálu vypočtením anti-log. Klinická účinnost Ve všech klinických studiích s přípravkem PALFORZIA byla účinnost měřena pomocí dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného expozičního testu potravinou (DBPCFC). Tento expoziční test byl proveden dle pokynů Practical Allergy (PRACTALL) s modifikací zahrnující dávku proteinu 600 mg (mezi expozičními dávkami 300 mg a 1000 mg). Účinnost přípravku PALFORZIA byla hodnocena ve 3 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, multicentrických pivotních studiích fáze 3 PALISADE, ARTEMIS a POSEIDON. Do každé studie byly zařazeny subjekty s dokumentovanou anamnézou alergie na burské oříšky. Subjekty se závažnými nebo život ohrožujícími příhodami anafylaxe během 60 dnů od vstupu do studie a subjekty se závažným nebo nekontrolovaným astmatem byli ze studií vyřazeny. V populaci 1–3 letých pacientů (POSEIDON) byly navíc vyloučeny osoby se současným výskytem nebo anamnézou FPIES nebo jiných opakujících se gastrointestinálních symptomů či neprospívání. U studií PALISADE a ARTEMIS se po úvodní eskalaci dávky od 0,5 mg do 6 mg v den 1 a potvrzení tolerance dávky 3 mg v den 2, podstoupily subjekty zvyšování dávky po dobu 20 až 40 týdnů počínaje 3 mg do dosažení dávky 300 mg. U studie POSEIDON se po počátečním zvýšení dávky v rozmezí od 0,5 mg do 3 mg 1. den a potvrzení snášenlivosti dávky 1 mg 2. den subjekty podrobily zvyšování dávky po dobu 20–40 týdnů počínaje dávkou 1 mg až do dosažení dávky 300 mg. Ve všech třech studiích se období zvyšování dávky bylo různé pro subjekty v závislosti na tolerované dávce. Subjekty pak podstoupily 6 měsíců (PALISADE a POSEIDON) nebo 3 měsíce (ARTEMIS) udržovací imunoterapie s dávkou 300 mg přípravku PALFORZIA nebo placeba do konce studie, kdy byl u subjektů proveden výstupový DBPCFC pro hodnocení desenzibilizace na burské oříšky. Subjekty zařazené do studie PALISADE byly ve věku 4 až 55 let a pocházely z Evropy a Severní Ameriky. Celkem podstoupilo skríning 750 subjektů ve věku 4 až 17 let a 499 subjektů bylo náhodně přiřazeno (3:1) k hodnocené léčbě (374 pro přípravek PALFORZIA a 125 pro placebo). Populace pro primární analýzu účinnosti byla tvořena 496 subjekty ve věku 4 až 17 let, kteří dostali minimálně jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku. V této studii byly způsobilé ty subjekty, které byly citlivé na ≤ 100 mg proteinu burských oříšků při skríningovém DBPCFC. Ze subjektů léčených přípravkem PALFORZIA v populaci pro primární analýzu mělo 72 % anamnézu alergické rhinitidy, 66 % udávalo mnohočetné potravinové alergie, 63 % mělo anamnézu atopické dermatitidy a 53 % mělo současné astma nebo dřívější diagnózu astmatu. Medián věku subjektů byl 9 let. Více než polovinu subjektů tvořili muži (56 %) a většinu subjektů tvořili běloši (78 %). Studie ARTEMIS zahrnovala subjekty ve věku 4 až 17 let v Evropě. Celkem bylo náhodně přiřazeno (3:1) k hodnocené léčbě 175 subjektů ve věku 4 až 17 let (132 pro přípravek PALFORZIA a 43 pro placebo). Populace pro primární analýzu účinnosti byla tvořena 175 subjekty ve věku 4 až 17 let, kteří dostali minimálně jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku. V této studii byly způsobilé ty subjekty, které byly citlivé na ≤ 300 mg proteinu burských oříšků při skríningovém DBPCFC. Ze subjektů léčených přípravkem PALFORZIA ve skupině subjektů pro primární analýzu 61% mělo vícečetné potravinové alergie, 59 % mělo zdravotní anamnézu atopické dermatitidy, 48 % mělo anamnézu alergické rhinitidy a 42 % mělo současnou nebo dřívější diagnózu astmatu. Medián věku subjektů byl 8,0 let. Více než polovina subjektů byli muži (52 %) a většina subjektů byli běloši (82 %). Studie POSEIDON zahrnovala subjekty v Evropě a Severní Americe ve věku 1 až 3 let. Celkem bylo vyšetřeno 289 subjektů a 146 z nich bylo náhodně zařazeno (2:1) k hodnocené léčbě (98 k přípravku PALFORZIA a 48 k placebu). Populaci pro primární analýzu účinnosti tvořilo 146 subjektů, které obdržely alespoň jednu dávku hodnoceného léčivého přípravku. V této studii byly způsobilými subjekty ty, které byly citlivé na > 3 mg a ≤ 300 mg arašídového proteinu při skríningu DBPCFC. Ze subjektů léčených přípravkem PALFORZIA v populaci pro primární analýzu mělo 13,3 % v anamnéze alergickou rýmu, 72,4 % uvedlo více potravinových alergií jiných než na arašídy, 63,3 % mělo v anamnéze atopickou dermatitidu a 8,2 % mělo současnou nebo předchozí diagnózu astmatu. Průměrný věk subjektů byl 2 roky. Více než polovinu subjektů tvořili muži (58,2 %) a většina subjektů byla bělochů (67,1 %). Data o účinnosti Primární cílový parametr účinnosti ve všech 3 studiích PALISADE, ARTEMIS a POSEIDON byl podíl subjektů, které tolerovaly jednu nejvyšší dávku alespoň 1 000 mg proteinu burských oříšků s maximálně mírnými alergickými příznaky v rámci DBPCFC při výstupu ze studie (míra desenzibilizační odpovědi). Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly stanovení míry desenzibilizační odpovědi po jednotlivých dávkách 300 mg a 600 mg proteinu burských oříšků a maximální závažnost příznaků v rámci DBPCFC při výstupu ze studie. Kromě toho byla nejvyšší tolerovaná dávka při výstupu dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného potravinového expozičního testu DBPCFC zahrnuta jako předem specifikovaný hodnocený cílový parametr. Míry desenzibilizační odpovědi Souhrn míry desenzibilizační odpovědi pro cílové parametry účinnosti pro populaci určenou k léčbě (ITT) ve všech 3 studiích PALISADE, ARTEMIS a POSEIDON jsou uvedeny v tabulce 12. Subjekty bez DBPCFC při výstupu ze studie byly počítány jako non-respondéři. Tabulka 12: Studie PALISADE, ARTEMIS a POSEIDON: Souhrn míry desenzibilizační odpovědi pro primární a klíčové sekundární cílové parametry (populace ITT, 1 –17 let) Cílový parametr PALISADE ARTEMIS POSEIDON PALFORZIA n = 372 Placebo n = 124 PALFORZIA n = 132 Placebo n = 43 PALFORZIA n = 98 Placebo n = 48 Primární cílový parametr účinnosti Poměr odpovědi: 50,3 % 2,4 % 58,3 % 2,3 % 68,4 % 4,2 % Podíl subjektů, (45,2; 55,3) (0,8; 6, (49,4; 66,8) (0,1; 1 (58,2;77,4) (0,5; kteří tolerovali 9) 2,3) 14,3) 1000 mg proteinu burských oříšků (95% IS) [1][2] P-hodnota [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,.0001 Klíčový sekundární cílové parametry účinnosti Poměr odpovědi: 67,2 % 4,0 % 68,2 % 9,3 % 73,5 % 6,3 % Podíl subjektů, (62,3; 71,8) (1,7; 9,1) (59,5; 76,0) (2,6; 22,1 (63,6; 81,9) (1,3; kteří tolerovali 17,2) 600 mg proteinu burských oříšků (95% IS) [2][4] P-hodnota [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Poměr odpovědi: 76,6 % 8,1 % 73,5 % 16,3 % 79,6 % 22,9 % Podíl subjektů, (72,1; 80,6) (4,4; 14,2 (65,1; 80,8) (6,8; 30,7 (70,3; 87,1) (12,0; kteří tolerovali 37,3) 300 mg proteinu burských oříšků (95% IS) [2] P-hodnota [3] < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Cílový parametr PALISADE ARTEMIS POSEIDON PALFORZIA n = 372 Placebo n = 124 PALFORZIA n = 132 Placebo n = 43 PALFORZIA n = 98 Placebo n = 48 Míra odpovědi na desenzibilizaci po jednorázové dávce 1 000 mg byla primárním cílovým parametrem účinnosti pro studie PALISADE a ARTEMIS a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti pro studii POSEIDON. PALISADE: na základě intervalu spolehlivosti Wilsonova skóre, ARTEMIS: Na základě přesného Clopper-Pearsonova intervalu, POSEIDON: Na základě přesných Clopper-Pearsonových intervalů. PALISADE: na základě intervalu spolehlivosti podle Farringtona-Manninga. ARTEMIS: na základě přesných nepodmíněných intervalů spolehlivosti určených pomocí statistického skóre. P-hodnoty byly založeny na Fisherovu přesném testu. POSEIDON: Na základě Farrington-Manningových mezí spolehlivosti. Míra odpovědi na desenzibilizaci po podání jedné dávky 600 mg byla primárním cílovým parametrem účinnosti pro studii POSEIDON a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti pro studie PALISADE a ARTEMIS. CI, interval spolehlivosti Míry odpovědi u subjektů, které v průběhu terapie dosáhly 18 let Míra odpovědi subjektů léčených přípravkem PALFORZIA, kteří dosáhli 18 let během účasti na studii a tolerovali jednu nejvyšší dávku alespoň 1 000 mg proteinu burských oříšků s ne více než mírnými alergickými příznaky při DBPCFC při výstupu ze studie (15/27, 55,6 %) byla konzistentní s celkovou primární účinností u subjektů ve věku 4 až 17 let. Setrvalá účinnost Setrvalá účinnost byla prokázána u 103 subjektů a 26 subjektů, kteří dokončili 12 resp. 18 měsíců udržovací léčby přípravkem PALFORZIA s pokračující terapeutickou dávkou (300 mg denně) prostřednictvím účasti na studii PALISADE a nezaslepené kontrolní studii ARC004. Srovnání míry odpovědi po dlouhodobé udržovací léčbě může být provedena srovnáním mír odpovědi pro 12měsíční a 18měsíční udržovací kohorty ve studii ARC004 s těmi, kteří dokončili studii PALISADE (viz tabulka 13). Tabulka 13: Procento expozičních dávek tolerovaných po pokračující udržovací léčbě v rámci DBPCFC při výstupu ze studie (Populace pacientů, kteří dokončili studie PALISADE a ARC004, 4 – 17 let) PALISADE ARC004 6měsíční udržovací léčba(n = 296) 12měsíční udržovacíléčba (n = 103) 18měsíční udržovacíléčba (n = 26) Subjekty, které tolerovaly jednu dávku proteinu burských oříšků (míra odpovědi) [95% IS] 2000 mg Není k dispozici [1] 50 (48,5 %)[38,6 %; 58,6 %] 21 (80,8 %)[60,6 %; 93,4 %] 1000 mg 187 (63,2 %)[57,5 %; 68,5 %] 83 (80,6 %)[71,6 %; 87,7 %] 25 (96,2 %)[80,4 %; 99,9 %] 600 mg 250 (84,5 %)[79,9 %; 88,1 %] 92 (89,3 %)[81,7 %; 94,5 %] 25 (96,2 %)[80,4 %; 99,9 %] 300 mg 285 (96,3 %)[93,5 %; 97,9 %] 101 (98,1 %)[93,2 %; 99,8 %] 26 (100 %)[86,8 %; 100,0 %] [1] 1 000 mg byla nejvyšší expoziční dávka proteinu burských oříšků ve studii PALISADE. DBPCFC (dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný expoziční test potravinou); IS (interval spolehlivosti).