LIBMELDY 2-10×10^6BUNĚK/ML Infuzní disperze

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní hematologické přípravky, ATC kód: A16AB21.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Mechanismus účinku Přípravek Libmeldy je ex vivo geneticky modifikovaná autologní hematopoetická kmenová a progenitorová genová terapie s použitím CD34 + buněk (HSPC). Autologní CD34 + HSPC se získávají z mobilizované periferní krve (mPB) a transdukují se lentivirovým vektorem (ARSA LVV), pomocí kterého je zavedena jedna nebo více kopií lidské ARSA komplementární deoxyribonukleové kyseliny (cDNA) do genomu buňky, takže geneticky modifikované buňky jsou schopné exprimovat funkční enzym ARSA. Při podávání pacientovi v návaznosti na myeloablativní přípravný režim se geneticky modifikované buňky přichytí a jsou schopny znovu osídlit hematopoetický kompartment. Subpopulace infuzně podaných HSPC a/nebo jejich myeloidních potomků je schopna migrovat přes hematoencefalickou bariéru do mozku a přihojit se jako mikroglie a perivaskulární makrofágy CNS rezidentní v centrálním nervovém systému (CNS); HSPC také dávají vzniknout endoneurálním makrofágům v periferním nervovém systému (PNS). Tyto geneticky modifikované buňky mohou produkovat a vylučovat funkční enzym ARSA, který může být absorbován okolními buňkami, což je proces známý jako křížová korekce, a může být použit k rozkladu nebo prevenci hromadění škodlivých sulfatidů. Po úspěšném a stabilním přihojení štěpu u pacienta se očekává, že účinky přípravku budou trvalé. Farmakodynamické účinky Jeden měsíc po podání přípravku Libmeldy bylo pozorováno trvající a stabilní periferní přihojení štěpu geneticky modifikovaných buněk, tj. počtu vektorových kopií (VCN) v celkových mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC), a toto přetrvávalo po celou dobu následného sledování. Počet perzistentních VCN byl také pozorován v CD34 + buňkách izolovaných z kostní dřeně během období sledování. Biologické nálezy ukazují trvalé multilineární přihojení štěpu genově korigovaných buněk, což je nezbytné pro podporu dlouhodobé produkce ARSA a výsledný dlouhodobý klinický přínos. V 1. roce po léčbě byl geometrický průměr podílu kolonií odvozených z kostní dřeně, které nesou genom LVV (% LV + ), u pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ léčených v klinických studiích 56,9 % (95% CI: 47,6 % až 68,0 %, [n = 33]). Geometrický průměr podílu kolonií odvozených z kostní dřeně, nesoucích genom LVV (% LV +) v 5. roce, byl 59,8 % (95% CI: 45,6 % až 78,5 %, [n = 15]), což svědčí o stabilním přihojení štěpu v průběhu času u léčené populace. Rekonstituce aktivity ARSA v hematopoetickém systému byla pozorována u všech léčených pacientů v klinických studiích s MLD typu PSLI, PSEJ a ESEJ s postupnou rekonstitucí hladin ARSA v PBMC, které do 3 měsíců po léčbě dosáhly geometrického průměru normálního referenčního rozmezí a zůstaly stabilně po celou dobu sledování v normálním rozmezí či nad ním (viz obrázek 1). Obrázek 1 Aktivita ARSA v PBMC v čase (geometrický průměr a 95% CI) u pacientůs PSLI, PSEJ a ESEJ (n = 35) 0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5 Čas od genové terapie (roky) Počet pacientů v daném časovém bodě: PSEJ celkem: geom. průměr a 95% CI PSEJ jednotlivé údaje ESEJ celkem: geom. průměr a 95% CI ESEJ jednotlivé údaje Referenční rozmezí: min, max PSLI celkem: geom. průměr a 95% CI PSLI jednotlivé údaje Aktivita ARSA (nmol/mg/h) Pozn.: Hodnoty <LLQ jsou při LLQ imputovány. LLQ je 25,79 nmol/mg/h. Geometrické průměry a 95% CI jsou uvedeny tam, kde jsou alespoň 3 pacienti s nechybějícími údaji. ARSA: arylsulfatáza A; CI: interval spolehlivosti; LLQ: dolní mez kvantifikace; PBMC: mononukleární buňky periferní krve; PSLI: presymptomatická pozdně infantilní forma; PSEJ: presymptomatická časně juvenilní forma; ESEJ: časně symptomatická časně juvenilní forma. Aktivita ARSA byla také měřena v mozkomíšním moku (CSF) jako náhradní složka metabolické korekce v mozku. Hodnota geometrického průměru aktivity ARSA v mozkomíšním moku dosáhla z nedetekovatelné na počátku léčby referenčního rozmezí do 6 měsíců po léčbě a zůstala blízko nebo v referenčním rozmezí během celé doby následného sledování. Klinická účinnost Klinická účinnost byla hodnocena v integrovaném souboru údajů o účinnosti (n = 45), zahrnujícím pacienty s MLD typu PSLI, PSEJ a ESEJ léčené přípravkem Libmeldy. Tato skupina zahrnovala pacienty léčené v registrační studii (studie 201222), pacienty léčené v rámci studie s komerční (kryokonzervovanou) lékovou formou (studie 205756), pacienty léčené v rámci 3 programů rozšířeného přístupu a pacienty zařazené do observační dlouhodobé studie sledování a léčby buď v rámci individuálního programu podávání zvláštní léčby z humánních důvodů nebo v komerčním prostředí. Střední doba následného sledování po léčbě byla 6,1 roku u pacientů s PSLI (rozmezí: 2,0 až 13,2 roku), 3,3 roku u pacientů s PSEJ (rozmezí: 0,6 až 11,0 roku) a 9,2 roku u pacientů s ESEJ (rozmezí: 0,5 až 10,9 roku). Spektrum onemocnění MLD se může projevovat v různých klinických formách, primárně na základě věku nástupu prvních příznaků onemocnění. Do klinických studií přípravku Libmeldy byli zahrnuti pacienti s PSLI, PSEJ a ESEJ MLD s bialelickými mutacemi v genu ARSA vedoucími ke snížení enzymatické aktivity ARSA. „Bialelické mutace vedoucí ke snížení enzymatické aktivity ARSA“ označují mutace vedoucí k částečnému nebo úplnému narušení enzymatické aktivity ARSA a vedoucí k akumulaci sulfatidů. Tyto bialelické mutace vylučují běžné neutrální mutace popsané ve spojení s alelami ARSA s pseudodeficitem. Charakteristiky pacientů a onemocnění Podtypy MLD byly definovány přítomností následujících kritérií během klinického vývoje: Pozdně infantilní forma (LI): věk při nástupu příznaků u starších sourozenců ≤ 30 měsíců a/nebo 2 nulové (0) mutantní alely ARSA a/nebo periferní neuropatie ve studii elektroneurografie (ENG). Časně juvenilní forma (EJ): věk při nástupu příznaků (u pacienta nebo u staršího sourozence) mezi 30 měsíci a před 7 lety a/nebo 1 nulová (0) a 1 reziduální (R) mutovaná alela ARSA a/nebo periferní neuropatie ve studii ENG. Ve výše uvedené definici se nulové (0) nebo zbytkové (R) alely vztahují ke známým či novým mutacím. Symptomatický stav pacientů byl definován následovně: Presymptomatický: v době zařazení do klinických studií byli pacienti s LI nebo EJ bez neurologického poškození (příznaky související s onemocněním), se známkami onemocnění nebo bez nich odhalenými pomocí instrumentálních hodnocení, tj. elektroneurografická studie (ENG) a zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI). Na základě analýzy výchozích charakteristik presymptomatických pacientů s LI a EJ léčených během programu klinického vývoje byla dále upřesněna definice presymptomatického stavu, aby se maximalizoval přínos léčby. S přihlédnutím k výsledkům této analýzy je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy u presymptomatického pacienta: U pacienta s LI formou onemocnění, při absenci zpoždění v dosažení samostatného stoje nebo zpoždění při dosažení nezávislé chůze, spojené s abnormálními známkami při neurologickém hodnocení. U pacienta s EJ formou onemocnění, při absenci neurologických známek nebo příznaků onemocnění, které vedou ke kognitivnímu, motorickému nebo behaviorálnímu funkčnímu zhoršení nebo regresi (doloženo neurologickým vyšetřením, hodnocením celkové motorické funkce a/nebo neuropsychologickými testy). Včasné symptomatické: v době zařazení do klinických studií časní symptomatičtí pacienti s EJ splňovali následující 2 kritéria: inteligenční kvocient (IQ) ≥ 70 a schopnost samostatně ujít ≥ 10 kroků. Na základě analýzy klinicky relevantních přínosů pro motorické a kognitivní funkce byla účinnost prokázána pouze u pacientů léčených před nástupem kognitivního zhoršení v době, kdy ještě byli schopni samostatné chůze. S ohledem na tyto výsledky je třeba zvážit léčbu přípravkem Libmeldy u pacienta s časně symptomatickou formou EJ onemocnění: pokud je tento pacient schopen samostatně chodit, znamená to, že pacientovo skóre GMFC-MLD (Gross Motor Function Classification for Metachromatic Leukodystrophy) je ≤ 1, a pokud kognitivní funkce pacienta rychle neklesají a IQ pacienta je ≥ 85. Z 45 pacientů s MLD v integrovaném souboru údajů o účinnosti bylo 24 pacientů s PSLI, 14 s PSEJ a 7 s ESEJ (viz tabulka 3). Všichni presymptomatičtí pacienti byli identifikováni poté, co se u staršího sourozence vyvinuly příznaky a byla jim diagnostikována MLD, což vedlo k testování u dalších členů rodiny. Tabulka 3 Souhrn demografických charakteristik pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ v době genové terapie (integrovaný soubor údajů o účinnosti [n = 45]) PSLI (n = 24) PSEJ (n = 14) ESEJ (n = 7) Pohlaví, n (%) Žena 9 (38) 3 (21) 3 (43) Muž 15 (63) 11 (79) 4 (57) Věk při GT, v letech Medián 0,9 3,1 7,8 Min. 0,6 0,8 3,2 Max. 1,5 6,3 11,6 Mobilizace a aferéza V průběhu klinických studií byl 17 pacientům, u kterých byly k dispozici údaje a u nichž bylo rozhodnuto použít jako zdrojový materiál mPB – a neprovádět odběr kostní dřeně –, podán G-CSF (rozmezí 7,9−13,6 mikrogramů/kg/den) k mobilizaci CD34 + buněk před postupem aferézy. Počínaje dnem 3 po podání G-CSF byl jednou denně (rozmezí 0,22–0,37 mg/kg, subkutánně) podáván další mobilizační prostředek, plerixafor, pokud to bylo klinicky indikováno v závislosti na počtech bílých krvinek a počtu CD34 + buněk v periferní krvi pacienta. Aferéza byla provedena, jakmile počet CD34 + buněk dosáhl odpovídající úrovně podle standardních postupů. Pokud nebylo dosaženo cílového počtu shromážděných CD34 + buněk k výrobě přípravku Libmeldy a k poskytnutí záložní transplantace jedinou aferézou, byl proveden druhý postup. U všech pacientů byl odebrán minimální počet CD34 + buněk pro výrobu přípravku Libmeldy (8 x 10 6 CD34 + buněk/kg) s 1 cyklem mobilizace a 1 nebo 2 dny aferézy. Přípravný režim před léčbou Expozice přípravnému režimu před léčbou byla hodnocena v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti (n = 49). Všech 49 pacientů absolvovalo před léčbou přípravkem Libmeldy systémový přípravný režim s busulfanem. Medián kumulativní plochy pod křivkou (AUC) byl v integrovaném souboru údajů o bezpečnosti 79 964 mikrogramů*h/l (rozmezí 63 420 až 88 310 mikrogramů*h/l [n = 49]). Medián kumulativní AUC u pacientů s PSLI byl 79 948 mikrogramů*h/l (rozmezí 63 420 až 87 741 mikrogramů*h/l [n = 24]), u pacientů s PSEJ 79 995 mikrogramů*h/l (rozmezí 72 000 až 84 995 mikrogramů*h/l [n = 14]) a u pacientů s ESEJ 79 299 mikrogramů*h/l (rozmezí 70 843 až 85 000 mikrogramů*h/l [n = 7]). U pacientů z integrovaného souboru údajů o bezpečnosti, kteří byli léčeni v rámci klinických vývojových studií nebo programu EAP (n = 39), třináct pacientů (33,3 %) podstoupilo submyeloablativní přípravný režim (SMAC), definovaný jako cílová kumulativní AUC 67 200 mikrogramů*h/l. Dvacet šest pacientů (66,7 %) podstoupilo myeloablativní přípravný režim (MAC), definovaný jako cílová kumulativní AUC 85 000 mikrogramů*h/l. V submyeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti celkem 14 dávek busulfanu (podle tělesné hmotnosti pacienta) ve formě 2hodinové intravenózní infuze podávané každých 6 hodin od -4. do -1. dne. Plazmatické hladiny busulfanu byly sledovány sériovým farmakokinetickým vzorkem a upraveny pomocí cílové dávky AUC 4 800 mikrogramů*h/l (rozmezí: 4200 až 5 600 mikrogramů*h/l), což odpovídá očekávané kumulativní AUC 67 200 mikrogramů*h/l (rozmezí 58 800 až 78 400 mikrogramů*h/l). Průměrná kumulativní AUC u pacientů, kteří podstoupili submyeloablativní přípravný režim, byla vyšší, než se očekávalo, ale zůstala v cílovém rozmezí (medián 70 843 mikrogramů*h/l; rozmezí 63 420 až 84 305 mikrogramů*h/l). V myeloablativním přípravném režimu dostávali pacienti dávku busulfanu na základě plochy povrchu těla v závislosti na věku (80 mg/m 2 /dávka, pokud ≤ 1 rok; 120 mg/m 2 /dávka, pokud > 1 rok), celkem 4 dávky podané formou 3hodinové intravenózní infuze každých 20 až 24 hodin od dne -4 do dne -1. Plazmatické hladiny busulfanu byly monitorovány sériovým odběrem vzorku pro farmakokinetické testování a upraveny pomocí cílové kumulativní AUC 85 000 mikrogramů*h/l (rozmezí: 76 500 až 93 500 mikrogramů*h/l). Průměrná kumulativní AUC u pacientů, kteří podstoupili myeloablativní přípravný režim zůstala v cílovém rozmezí (medián 80 036 mikrogramů*h/l; rozmezí 78 000 až 88 310 mikrogramů*h/l). Analýzy podskupin podle přípravného režimu, tj. porovnání podskupin pacientů, kteří dostávali myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim, neprokázaly znatelné rozdíly v úrovni přihojení transdukovaného buněčného štěpu ani v aktivitě enzymu ARSA (v celkových PBMC a mononukleárních buňkách odvozených z kostní dřeně). Navíc se ukázalo, že bezpečnostní profily obou režimů jsou srovnatelné. Rozhodnutí použít myeloablativní přípravný režim vs. submyeloablativní přípravný režim v rámci přípravy před léčbou je na uvážení ošetřujícího lékaře, s přihlédnutím ke klinickým charakteristikám pacienta, jako jsou mimo jiné věk, funkce jater, nedonošenost a trombofilie. Doporučuje se plně myeloablativní režim s busulfanem (viz bod 4.2 ). Během klinického vývoje byla podle institucionální praxe s kyselinou ursodeoxycholovou nebo defibrotidem vyžadována profylaxe pro venookluzivní onemocnění (VOD) a související komplikace poškození endotelu. Podání přípravku Libmeldy Všem pacientům (n = 49) byl podáván léčivý přípravek s mediánem (min, max) dávky buněk 14,3 x 10 6 (4,2; 37,2) CD34 + buněk/kg jako intravenózní infuze. Integrované výsledky týkající se účinnosti u pacientů s MLD typu PSLI, PSEJ a ESEJ (n = 45) GMFM a aktivita ARSA v PBMC V registrační studii přípravku Libmeldy (studie 201222) byly koprimárními cílovými body účinnosti: Měřítko hrubé motoriky (GMFM) Zlepšení o > 10 % celkového skóre GMFM u léčených pacientů ve srovnání se skóre GMFM ve věkově odpovídající neléčené historické kontrolní populaci MLD (tj. Studie TIGET: studie přirozeného průběhu [NHx]), hodnocené ve 2. roce po léčbě (viz tabulka 4) a Aktivita ARSA: Významné (≥ 2 SD) zvýšení reziduální aktivity ARSA ve srovnání s hodnotami před léčbou, měřeno v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) ve 2. roce po léčbě (viz Farmakodynamické účinky, obrázek 1 a tabulka 5). Údaje pro tyto cílové ukazatele jsou uvedeny za 2., 3. a 5. rok po léčbě pro integrovanou populaci hodnocení účinnosti (n = 45) u pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ. Pacienti s časným nástupem MLD léčení před nástupem zjevných symptomů vykazovali normální motorický vývoj, stabilizaci nebo zpomalení v rychlosti progrese motorické dysfunkce, měřeno celkovým skóre GMFM (%) (viz tabulka 4). Při použití modelu ANCOVA upraveného podle věku při hodnocení a léčbě GMFM byl průměrný rozdíl mezi léčenými pacienty s PSLI a věkově odpovídajícími neléčenými pacienty s LI ze studie NHx 70,5 % ve 2. roce, 82,5 % ve 3. roce a 81,7 % v 5. roce. Průměrný rozdíl mezi léčenými pacienty s PSEJ a neléčenými pacienty s EJ ve věku činil 45,4 % ve 2. roce a 49,9 % ve 3. roce. V 5. roce byly k dispozici omezené údaje u pacientů s PSEJ. Průměrný rozdíl mezi léčenými pacienty s ESEJ a neléčenými pacienty s EJ ve stejném věku činil 41,3 % v 2. roce a 43,8 % ve 3. roce. Tyto rozdíly v léčbě byly všechny statisticky významné ve prospěch přípravku Libmeldy. I když to není statisticky významné, byl také zaznamenán jasný rozdíl v celkovém skóre GMFM mezi léčenými pacienty s ESEJ a staršími neléčenými pacienty s EJ v 5. roce (31,4 %; p = 0,176). Tabulka 4 Celkové skóre GMFM (%) ve 2., 3. a 5. roce po léčbě u pacientů a PSLI, PSEJ a ESEJ ve srovnání s údaji o přirozené anamnéze podle věku a podtypu nemoci (integrovaný soubor údajů o účinnosti). Roky po léčbě Adjustované průměrné celkové skóre GMFM Průměrný rozdíl v léčbě v celkovém skóre GMFM mezi léčenými pacienty a pacienty s neléčenou přirozenou anamnézou podle věku Léčení pacienti Neléčenípacienti s NHx PSLI Rok 2 a 80,1 %(n = 17) 9,6 %(n = 12) 70,5 % (95% CI: 62,7–78,2); p<0,001 Rok 3 86,4 %(n = 19) 2,84,0 %(n = 9) 82,5 % (95% CI: 75,1–89,8); p<0,001 Rok 5 83,3 %(n = 10) 1,6 %(n = 9) 81,7 % (95% CI: 62,9–100,0); p < 0,001 PSEJ Rok 2 a 95,2 %(n = 10) 49,9 %(n = 10) 45,4 % (95% CI: 21,9–68,8); p = 0,002 Rok 3 95,4 %(n = 10) 45,5 %(n = 11) 49,9 % (95% CI: 26,9–72,8); p<0,001 Rok 5 NC (n = 1) NC (n = 1) NC ESEJ Rok 2 a 75,9 %(n = 5) 34,6 %(n = 11) 41,3 % (95% CI: 2,0–80,6);p = 0,041 Rok 3 69,6 %(n = 5) 25,8 %(n = 10) 43,8 % (95% CI: 4,1–83,5);p = 0,034 Rok 5 44,9 %(n = 3) 13,6 %(n = 7) 31,4 % (95% CI: -23,6–86,3); p = 0,176 a Měření hrubé motoriky dva roky po léčbě bylo koprimárním cílovým bodem registrační klinické studie. Pozn.: Analýza adjustace kovariance na léčbu a věk. Hodnoty p jsou z dvoustranného 5% testu hypotéz s nulovou hypotézou 10% rozdílu. CI: interval spolehlivosti; GMFM: měření hrubé motoriky; NC: nevypočteno; NHx: přirozený průběh onemocnění. Statisticky významné zvýšení aktivity ARSA v PBMC bylo pozorováno po léčbě ve srovnání s výchozí hodnotou před léčbou u pacientů s PSLI ve 2. roce (46,2násobné zvýšení; p < 0,001), ve 3. roce (54,7násobné zvýšení; p < 0,001) a v 5. roce (43,1násobné zvýšení; p < 0,001). U pacientů s PSEJ bylo statisticky významné zvýšení aktivity ARSA v PBMC pozorováno po léčbě ve srovnání s výchozí hodnotou před léčbou ve 2. roce (13,4násobné zvýšení; p < 0,001) a ve 3. roce (26,5násobné zvýšení; p < 0,001). V 5. roce byly k dispozici omezené údaje u pacientů s PSEJ. U pacientů s ESEJ bylo statisticky významné zvýšení aktivity ARSA v PBMC pozorováno po léčbě ve srovnání s výchozí hodnotou před léčbou ve 2. roce (4,7násobné zvýšení; p = 0,033), ve 3. roce (8,7násobné zvýšení; p = 0,004) a v 5. roce (16,6násobné zvýšení; p = 0,002) (viz tabulka 5). Tabulka 5 Aktivita ARSA měřená v PBMC (nmol/mg/h) na počátku a 2. rok, 3. rok a 5. rok po léčbě u PSLI, PSEJ a ESEJ pacientů (integrovaný soubor údajů o účinnosti). Upravená průměrná aktivita ARSA v PBMC Násobný vzestup od výchozíhodnoty do roku 2 a Násobný vzestup od výchozíhodnoty do roku 3 Násobný vzestup od výchozíhodnoty do roku 5 Při vstupu do studie Rok 2 Rok 3 Rok 5 PSLI 25,9 1 195,7 1 416,9 1 116,5 46,2 54,7 43,1 (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: 15,1; 44,3) 652,9; 782,8; 543,8; 18,0; 118,5) 26,9; 111,1) 21,4; 86,7) (n = 21) 2 189,7) 2 564,3) 2 292,5) p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 (n = 15) (n = 17) (n = 9) PSEJ 27,5 368,0 730,6 NC 13,4 26,5 NC (95% CI: (95% CI: (95% CI: (n = 0) (95% CI: (95% CI: 15,5; 200,7; 400,4; 5,8; 30,8) 15,3; 46,1) 48,9) 675,0) 1 333,4) p < 0,001 p < 0,001 (n = 11) (n = 10) (n = 9) ESEJ 26,2 122,1 227,6 435,1 4,7 8,7 16,6 (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: (95% CI: 3,6; 10,9; 44,1; 338,0) 94,3; 549,5) 129,4; 1,2; 18,6) 2,4; 31,6) 76,6) 63,3) (n = 4) (n = 5) 1 463,3) p = 0,033 p = 0,004 p = 0,002 (n = 5) (n = 3) a Poměr adjustovaných průměrů z opakovaných měření v rámci smíšeného modelu na logaritmické stupnici, adjustováno dle návštěvy, výchozí hodnoty, výchozí hodnoty dle interakce při návštěvě, podtypu nemoci a podtypu nemoci dle interakce při návštěvě. CI: interval spolehlivosti; NC: nevypočteno. Přežití bez těžkého motorického postižení Zhoršení hrubé motoriky bylo hodnoceno také pomocí ukazatele přežití bez těžkého motorického postižení (interval od narození do první události, kterou je dosažení úrovně GMFC-MLD 5 nebo vyšší či úmrtí) u pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ v integrovaném souboru údajů o účinnosti (n = 45). Riziko výskytu těžkého motorického postižení (úroveň GMFC-MLD ≥ 5) nebo úmrtí bylo u léčených pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ významně sníženo oproti pacientům s MLD odpovídajícím podtypům v NHx (nestratifikovaný log-rank test p < 0,001 [PSLI], p = 0,001 [PSEJ], p < 0,001 [ESEJ]) (viz obrázek 2). Obrázek 2: Kaplanův–Meierův graf přežití bez těžkého motorického postižení podle léčby u pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ Počet rizikových subjektů Libmeldy Přirozený průběh Chronologický věk (roky) Libmeldy Přirozený průběh Cenzurováno Kaplanovo–Meierovo procento PSLI Chronologický věk (roky) Libmeldy Přirozený průběh Počet rizikových subjektů Libmeldy Přirozený průběh Cenzurováno Kaplanovo–Meierovo procento PSEJ Libmeldy Přirozený průběh Počet rizikových subjektů Chronologický věk (roky) Libmeldy Přirozený průběh Cenzurováno Kaplanovo–Meierovo procento ESEJ Přežití bez těžkého motorického postižení je definováno jako interval od narození do dřívější z událostí – ztráty schopnosti chůze a schopnosti sedět bez podpory (úroveň GMFC-MLD 5 nebo vyšší) nebo úmrtí z jakékoli příčiny; v opačném případě je pacient cenzurován k datu posledního hodnocení GMFC-MLD. Kognice Kognice byla hodnocena v rámci integrovaného souboru údajů o účinnosti (n = 45) u pacientů s PSLI, PSEJ a ESEJ. Kognitivní funkce byly definovány následovně: normální kognitivní funkce, skóre IQ ≥ 85; mírná kognitivní porucha, skóre IQ ≥ 70 a < 85; středně těžká kognitivní porucha, skóre IQ > 55 a < 70; těžká kognitivní porucha, skóre IQ ≤ 55. Kognitivní funkce byly pravidelně hodnoceny pomocí výkonnostního IQ (PIQ) a verbálního IQ (VIQ). Pro skupinu PSLI jsou k dispozici údaje od 24 pacientů za medián doby 4,3 roku (rozmezí 0,9 až 13,2 roku) po léčbě. Při posledním dostupném následném sledování výkonnostního IQ (PIQ) dosáhlo 17/24 pacientů skóre ≥ 85, 5/24 pacientů skóre ≥ 70 a < 85, 1/24 pacientů skóre > 55 a < 70 a 1/24 pacientů skóre ≤ 55. Při posledním dostupném následném sledování verbálního IQ (VIQ) dosáhlo 14/24 pacientů skóre ≥ 85, 7/24 pacientů skóre ≥ 70 a < 85 a 3/24 pacientů skóre > 55 a < 70, což ukazuje, že většina léčených pacientů s PSLI měla normální nebo jen mírně narušenou kognitivní funkci. Neléčení pacienti s LI vykazovali těžké kognitivní postižení, přičemž většina pacientů byla na nejnižších úrovních kognice. Pro skupinu PSEJ jsou k dispozici údaje od 10 pacientů za medián doby 3,5 roku (rozmezí 1,9 až 9,2 roku) po léčbě. Při posledním dostupném následném sledování výkonnostního IQ (PIQ) dosáhlo všech 10 pacientů skóre ≥ 85. Při posledním dostupném následném sledování verbálního IQ (VIQ) dosáhlo 9/10 pacientů skóre ≥ 85 a 1/10 pacientů skóre ≥ 70 a < 85, což ukazuje, že většina léčených pacientů PSEJ měla normální nebo jen mírně narušenou kognitivní funkci. Pro skupinu ESEJ jsou k dispozici údaje od 5 pacientů za medián doby 3,5 roku (rozmezí 1,9 až 9,2 roku) po léčbě. Při posledním dostupném následném sledování PIQ dosáhli 2/5 pacientů skóre ≥ 85 a 3/5 pacientů skóre ≥ 70 a < 85. Při posledním dostupném následném sledování VIQ dosáhl 1/5 pacientů skóre ≥ 85, 2/5 pacientů skóre ≥ 70 a < 85 a 2/5 pacientů skóre > 55 a < 70, což ukazuje, že většina léčených pacientů ESEJ měla normální nebo jen mírně narušenou kognitivní funkci. Neléčení pacienti EJ vykazovali těžké kognitivní postižení, přičemž většina pacientů byla na nejnižších úrovních kognice. Celkové přežití Riziko úmrtí bylo u pacientů s PSLI významně sníženo ve srovnání s pacienty s NHx LI (nestratifikovaný log-rank test p < 0,001). Žádný z léčených pacientů s PSLI nezemřel a 6 z 24 pacientů dosáhlo věku 10 let. Naproti tomu 20 z 31 pacientů s NHx LI (65 %) zemřelo a medián skutečného věku při úmrtí u pacientů s NHx LI byl 5,9 roku (rozmezí 3,5 až 13,4 roku). Riziko úmrtí u léčených pacientů s EJ (PSEJ a ESEJ) bylo podobné jako u pacientů s NHx EJ (nestratifikovaný log-rank test p = 0,976 [PSEJ], p = 0,153 [ESEJ]). Neléčení pacienti s NHx EJ všichni progredovali do těžce debilitovaného stavu (viz obrázek 2), zatímco pacienti s EJ léčení přípravkem Libmeldy si zachovali motorické a kognitivní schopnosti. Jeden ze 14 (7 %) pacientů s PSEJ zemřel kvůli mozkovému ischemickému infarktu, což se nepovažuje za související s přípravkem Libmeldy. Je nutné poznamenat, že mezi pacienty s EJ z registrační studie (studie 201222) došlo ke 2 dalším úmrtím v důsledku progrese onemocnění. Tito pacienti vstoupili do rychle progresivní fáze onemocnění v době léčby (viz následující odstavec). Ani jedno úmrtí nebylo zvažováno v souvislosti s léčbou přípravkem Libmeldy. Pacienti s pokročilými příznaky léčení přípravkem Libmeldy během klinického vývoje (n = 4) Jeden pacient s LI a tři pacienti s EJ, kteří byli léčeni v rámci klinických studií, nebyli zařazeni do souhrnné populace k hodnocení účinnosti, protože jejich onemocnění bylo v době léčby příliš pokročilé. U pacienta s LI došlo mezi screeningem a podáním přípravku Libmeldy k nástupu symptomů souvisejících s onemocněním a v době léčby byl považován za symptomatického. Progrese tohoto pacienta po léčbě byla srovnatelná s neléčenými pacienty s NHx jak v kognitivních, tak v motorických funkcích. Tři symptomatičtí pacienti s EJ, kteří již překonali časnou symptomatickou fázi a v době léčby přípravkem Libmeldy, vstoupili do rychle progresivní fáze onemocnění, vykazovali zhoršení motorických i kognitivních funkcí srovnatelné se zhoršením pozorovaným u neléčených pacientů s NHx a progrese onemocnění vedla u dvou z nich k úmrtí. Dva ze tří pacientů vykazovali zhoršení mezi screeningem a výchozím hodnocením (v době zahájení přípravného režimu) a jejich IQ bylo při výchozím vyšetření < 85 (82 a 58). Třetí pacient měl v době léčby progresivní motorické postižení, poruchy řeči a více neurologických abnormalit. Pediatrická populace Přípravek Libmeldy byl zkoumán u kojenců a dětí ve věkovém rozmezí od 0,6 do 11,6 roku v době léčby. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Libmeldy u pozdní juvenilní podskupiny pediatrické populace s metachromatickou leukodystrofií (tj. pacienti s MLD ve věku od 7 do méně než 17 let v době nástupu onemocnění) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).