NILEMDO 180MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, další látky upravující hladinu lipidů, ATC kód: C10AX15 Mechanismus účinku Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy (ACL) snižující hladinu LDL-C prostřednictvím inhibice syntézy cholesterolu v játrech.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ACL je upstream enzym 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy v dráze biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktivaci koenzymu A (CoA) acyl-CoA syntetázou 1 s velmi dlouhým řetězcem (ACSVL1) na ETC-1002-CoA. ACSVL1 je exprimována primárně v játrech, a ne v kosterním svalstvu. Inhibice ACL pomocí ETC-1002-CoA vede ke snížené syntéze cholesterolu v játrech a snižuje hladinu LDL-C v krvi prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě. Inhibice ACL pomocí ETC-1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin v játrech. Farmakodynamické účinky Podávání kyseliny bempedoové samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími léčivými přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu (non-high density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C), apolipoproteinu B (apo B), celkového cholesterolu (total cholesterol, TC) a C-reaktivního proteinu (CRP) u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem. V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty hemoglobinu A1c (HbA1c) ve srovnání s placebem (v průměru 0,2 %). U pacientů bez diabetu nebyl pozorován žádný rozdíl v hladině HbA1c mezi kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v četnosti hypoglykemie. Elektrofyziologie srdce Dávka 240 mg (1,3násobek schválené doporučené dávky) kyseliny bempedoové neprodlužuje interval QT v klinicky významné míře. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost u primární hypercholesterolemie a smíšené dyslipidemie Účinnost přípravku Nilemdo byla zkoumána ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích primární hyperlipidemie fáze III, do kterých bylo zařazeno 3 623 dospělých pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, přičemž 2 425 pacientů bylo randomizováno k užívání kyseliny bempedoové. Všichni pacienti užívali perorálně 180 mg kyseliny bempedoové nebo placebo jednou denně. Ve dvou klinických hodnoceních pacienti užívali základní lipidy modifikující terapie sestávající z maximální tolerované dávky statinu spolu s dalšími lipidy modifikujícími terapiemi nebo bez nich. U pacientů se zdokumentovanou intolerancí statinu byla provedena dvě klinická hodnocení. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve všech klinických hodnoceních fáze III bylo průměrné procentuální snížení LDL-C oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu v porovnání s placebem. Kombinovaná terapie se statiny Studie CLEAR Wisdom (Studie 1002-047) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Účinnost přípravku Nilemdo byla hodnocena ve 12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 779 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy dostávali buď kyselinu bempedoovou (n=522), nebo placebo (n=257). Maximální tolerovaná terapie snižující lipidy byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu (zahrnující režimy statinové terapie jiné než denní dávkování a žádné až velmi nízké dávky) podávaná samostatně nebo v kombinaci s jinými terapiemi snižujícími lipidy. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší nebyli do klinického hodnocení zařazeni. Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 28 až 91 let), přičemž 51 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 36 % tvořily ženy, 94 % subjektů byli běloši, 5 % černoši a 1 % Asijci. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). V době randomizace 91 % pacientů užívalo statinovou terapii a 53 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC. Studie CLEAR Harmony (Studie 1002-040) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost kyseliny bempedoové u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Účinnost přípravku Nilemdo byla hodnocena ve 12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 2 230 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy dostávali buď kyselinu bempedoovou (n=1 488), nebo placebo (n=742). Maximální tolerovaná terapie snižující lipidy byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu (zahrnující režimy statinové terapie jiné než denní dávkování, a velmi nízké dávky) podávaná samostatně nebo v kombinaci s jinými terapiemi snižujícími lipidy. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší a pacienti na inhibitorech PCSK9 nebyli do klinického hodnocení zařazeni. Celkově byl průměrný věk na začátku studie 66 let (rozmezí: 24 až 88 let), přičemž 61 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 27 % tvořily ženy, 96 % subjektů byli běloši, 3 % černoši a 1 % Asijci. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). V době randomizace všichni pacienti užívali statinovou terapii a 50 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 12. týdnu hladiny LDL-C < 1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) ve skupině užívající kyselinu bempedoovou ve srovnání se skupinou užívající placebo (32 % oproti 9 %, p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 2). Tabulka 2. Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií – průměrná procentuální změna od zahájení studie do 12. týdne CLEAR Wisdom(Studie 1002-047) (n=779) CLEAR Harmony (Studie 1002-040)(n=2 230) Nilemdo n=522 Placebo n=257 Nilemdo n=1 488 Placebo n=742 LDL-C a , n 498 253 1 488 742 Průměr vypočtenýpomocí LS -15,1 2,4 -16,5 1,6 non-HDL-C a , n 498 253 1 488 742 Průměr vypočtenýpomocí LS -10,8 2,3 -11,9 1,5 apo B a , n 479 245 1 485 736 Průměr vypočtenýpomocí LS -9,3 3,7 -8,6 3,3 TC a , n 499 253 1 488 742 Průměr vypočtenýpomocí LS -9,9 1,3 -10,3 0,8 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS= metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol. Základní statin (1002-047): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin a lovastatin. Základní statin (1002-040): atorvastatin, simvastatin, pravastatin. a. Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž strata léčby a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát. Pacienti s intolerancí statinu Studie CLEAR Tranquility (Studie 1002-048) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 12týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo oproti placebu na snížení hladiny LDL-C, pokud byl přidán jako doplněk k ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C a anamnézou intolerance statinu, kteří nedokázali tolerovat vyšší než nejnižší schválenou počáteční dávku statinu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 269 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání kyseliny bempedoové (n=181) nebo placeba (n=88) jako doplňku k ezetimibu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let (rozmezí: 30 až 86 let), přičemž 55 % osob bylo ve věku 65 let nebo starších, 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asijci a 1 % bylo jiné rasy. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V době randomizace podstupovalo 33 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii v dávce nižší nebo rovné nejnižší schválené dávce. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 3). Studie CLEAR Serenity (Studie 1002-046) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 24týdenní studie primární hyperlipidemie fáze III, jejímž cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo v porovnání s placebem u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C, s intolerancí statinů nebo neschopných tolerovat dva nebo více statinů, přičemž jeden z nich byl podáván v nejnižší dávce. Pacientům schopným tolerovat nižší než schválenou počáteční dávku statinu bylo povoleno během studie setrvat na této dávce. Účinnost kyseliny bempedoové byla hodnocena ve 12. týdnu. Do klinického hodnocení bylo zařazeno 345 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání buď kyseliny bempedoové (n=234) nebo placeba (n=111) po dobu 24 týdnů. V době randomizace podstupovalo 8 % pacientů na bempedoové kyselině oproti 10 % pacientů na placebu statinovou terapii v dávce nižší než je nejnižší schválená dávka, a 36 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 30 % pacientů na placebu podstupovalo jiné lipidy modifikující terapie nezahrnující statiny. Celkově byl průměrný věk na začátku studie 65 let (rozmezí: 26 až 88 let), přičemž 58 % osob bylo ve věku 65 let a starších, 56 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asijci a 1 % bylo jiné rasy. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl). Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem (p < 0,001). Kyselina bempedoová také významně snížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (viz tabulka 3). Léčba v případě nepodávání terapií modifikujících lipidy Ve studii CLEAR Serenity (Studie 1002-046) nepodstupovalo 133 pacientů ve skupině léčené kyselinou bempedoovou a 67 pacientů ve skupině užívající placebo žádnou základní lipidy modifikující terapii. V této podskupině kyselina bempedoová od zahájení studie do 12. týdne významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem. Rozdíl mezi kyselinou bempedoovou a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od zahájení studie do 12. týdne byl -22,1 % (CI: - 26,8 %; -17,4 %; p < 0,001). Tabulka 3: Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů s intolerancí statinu – průměrná procentuální změna od zahájení studie do 12. týdne CLEAR Tranquility (Studie 1002-048) (n=269) CLEAR Serenity (Studie 1002-046) (n=345) Nilemdo n=181 Placebo n=88 Nilemdo n=234 Placebo n=111 LDL-C a , n 175 82 224 107 Průměr vypočtenýpomocí LS -23,5 5,0 -22,6 -1,2 non-HDL-C a , n 175 82 224 107 Průměr vypočtenýpomocí LS -18,4 5,2 -18,1 -0,1 apo B a , n 174 81 218 104 Průměr vypočtenýpomocí LS -14,6 4,7 -14,7 0,3 TC a , n 176 82 224 107 Průměr vypočtenýpomocí LS -15,1 2,9 -15,4 -0,6 apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě; LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol. Základní statin (1002-048): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin Základní statin (1002-046): atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin a. Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), přičemž strata léčby a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát. Ve všech čtyřech klinických hodnoceních byly pozorovány maximální účinky na snižování LDL-C již ve 4. týdnu, přičemž účinnost byla v průběhu hodnocení zachována. Tyto výsledky byly konzistentní ve všech podskupinách zkoumaných v kterémkoli z hodnocení, ať již se jednalo o podskupiny z hlediska věku, pohlaví, rasy, etnického původu, regionu, anamnézy diabetu, výchozí hodnoty LDL-C, indexu tělesné hmotnosti (BMI), heterozygotní familiární hypercholesterolemie, nebo základních terapií. Klinická účinnost a bezpečnost v prevenci kardiovaskulárních příhod Studie CLEAR Outcomes (Studie 1002-043) byla multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, příhodami řízené klinické hodnocení u 13 970 dospělých pacientů s prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (cardiovascular disease, CVD) (70 %) nebo s vysokým rizikem aterosklerotického CVD (30 %). Pacienti s prokázaným CVD měli v anamnéze potvrzenou ischemickou chorobu srdeční, symptomatické onemocnění periferních tepen a/nebo cerebrovaskulární aterosklerotické onemocnění. Za pacienty s vysokým rizikem vzniku CVD, u kterých nebylo CVD prokázáno, byli považování ti, kteří splnili alespoň jedno z následujících kritérií: (1) diabetes mellitus (1. nebo 2. typu) u žen starších 65 let nebo u mužů starších 60 let; nebo (2) Reynoldsovo skóre rizika > 30 % nebo skóre rizika dle SCORE > 7,5 % v průběhu 10 let; nebo (3) kalciové skóre v koronárních tepnách > 400 Agatstonových jednotek kdykoli v minulosti. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 :1 k užívání buď přípravku Nilemdo v dávce 180 mg za den (n = 6 992) nebo placeba (n = 6 978) samostatně nebo jako doplněk k jiné základní terapii snižující hladinu lipidů, která mohla zahrnovat velmi nízké dávky statinů. Celkově bylo více než 95 % pacientů sledováno až do konce studie nebo do úmrtí a méně než 1 % pacientů bylo ztraceno ze sledování. Medián doby sledování byl 3,4 roku. Průměrný věk na začátku studie byl 65,5 let, přičemž 48 % osob byly ženy, 91 % subjektů byli běloši. Mezi vybrané další výchozí charakteristiky patřila hypertenze (85 %), diabetes mellitus (46 %), pre-diabetes mellitus (42 %), stávající uživatel tabáku (22 %), eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 (21 %) a průměrný index tělesné hmotnosti (BMI) 29,9 kg/m 2 . Průměrná výchozí hodnota LDL-C byla 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Na začátku studie 41 % pacientů užívalo alespoň jednu lipidy modifikující terapii, včetně ezetimibu (12 %), a velmi nízké dávky statinů (23 %). Přípravek Nilemdo významně snižoval riziko primárního složeného cílového parametru závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE-4) zahrnující kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci, a to o 13 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,87; 95% CI: 0,79; 0,96; p = 0,0037); a riziko klíčového sekundárního složeného cílového parametru MACE-3 (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda) bylo významně sníženo o 15 % ve srovnání s placebem (poměr rizik: 0,85; 95% CI: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Primární složený cílový parametr byl obecně konzistentní ve všech předem specifikovaných podskupinách (včetně výchozího věku, rasy, etnické příslušnosti, pohlaví, kategorie LDL-C, užívání statinů, užívání ezetimibu a přítomnosti diabetu). Účinek přípravku Nilemdo na jednotlivé složky primárního cílového parametru zahrnoval 27% snížení rizika nefatálního infarktu myokardu a 19% snížení rizika koronární revaskularizace ve srovnání s placebem. Ve srovnání s placebem nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve snížení rizika nefatální cévní mozkové příhody a rizika kardiovaskulárního úmrtí. Výsledky primárních a klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Níže na obrázcích 1 a 2 jsou uvedeny odhady Kaplanovy-Meierovy křivky kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 a sekundárního cílového parametru MACE-3. Kumulativní incidence primárního cílového parametru MACE-4 se liší od 6. měsíce. Dále byl rozdíl mezi přípravkem Nilemdo a placebem v průměrné procentuální změně LDL-C od výchozího stavu do 6. měsíce -20 % (95% CI: -21 %, -19 %). Tabulka 4: Účinek přípravku Nilemdo na závažné kardiovaskulární příhody Cílový parametr Nilemdo n= 6 992 Placebo n = 6 978 Nilemdo vs. placebo n (%) n (%) Poměr rizik a (95% CI)p-hodnota b Primární složený cílový parametr Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, koronární revaskularizace (MACE-4) 819(11,7) 927(13,3) 0,87(0,79; 0,96)0,0037 Jednotlivé primární cílové parametry Nefatální infarkt myokardu 236(3,4) 317(4,5) 0,73(0,62; 0,87) Koronární revaskularizace 435(6,2) 529(7,6) 0,81(0,72; 0,92) Nefatální cévní mozková příhoda 119(1,7) 144(2,1) 0,82(0,64; 1,05) Kardiovaskulární úmrtí 269(3,8) 257(3,7) 1,04(0,88; 1,24) Klíčový sekundární cílový parametr Kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu,nefatální cévní mozková příhoda (MACE-3) 575(8,2) 663(9,5) 0,85(0,76; 0,96)0,0058 Fatální a nefatální infarkt myokardu 261 (3,7) 334 (4,8) 0,77(0,66; 0,91)0,0016 Koronární revaskularizace 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81(0,72; 0,92)0,0013 Fatální a nefatální cévní mozková příhoda 135 (1,9) 158 (2,3) 0,85(0,67; 1,07) NS CI = interval spolehlivosti (confidence interval); MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event); NS = nevýznamný (not significant) Poměr rizik a odpovídající 95% CI byly založeny na Coxově modelu proporcionálního rizika, kde léčba byla vysvětlující proměnná. p-hodnota byla založena na logaritmickém testu. Poznámka: Tato tabulka též znázorňuje dobu do prvního výskytu pro každou ze složek MACE; pacienti mohou být zahrnuti do více než 1 kategorie. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-4 MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-4 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo koronární revaskularizaci. Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka doby do prvního výskytu MACE-3 MACE = závažná nežádoucí kardiovaskulární příhoda (major adverse cardiovascular event) Poznámka: MACE-3 je definován jako složený cílový parametr zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou bempedoovou u pediatrické populace ve věku od 4 do 18 let při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .