MULPLEO 3MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX07 Mechanismus účinku Lusutrombopag je perorálně účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag působí na hematopoetické kmenové buňky a na transmembránovou doménu lidských TPO receptorů exprimovaných na megakaryocytech a prostřednictvím signální cesty pro zvýšení produkce, podobné signální cestě, kterou využívá endogenní TPO, stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů, což vede k trombocytopoéze. Klinická účinnost a bezpečnost Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze 3 za účelem hodnocení lusutrombopagu oproti placebu u trombocytopenických pacientů (počet trombocytů < 50 000/µl) s chronickým onemocněním jater (třídy A a B podle Childa-Pugha), kteří podstupovali vybrané invazivní zákroky (s výjimkou laparotomie, torakotomie, kraniotomie, chirurgických zákroků na otevřeném srdci, resekce orgánů nebo parciální resekce orgánů) v Japonsku (M0631 (L-PLUS 1)) a v různých zemích (M0634 (L-PLUS 2)). Pacienti byli randomizováni buď do skupiny léčené lusutrombopagem v dávce 3 mg, nebo do skupiny, které byly podáváno placebo, v poměru 1:1. Randomizace byla stratifikovaná podle počtu trombocytů při screeningu / na začátku studie a podle primárního invazivního zákroku. Studijní léčba byla podávána perorálně až po dobu 7 dní. Pátý (5.) až 7. den se počet trombocytů stanovoval před podáním studijního léku. Podávání studijního léku bylo ukončeno, pokud byl počet trombocytů ≥ 50 000/µl a zároveň došlo ke zvýšení o ≥ 20 000/µl oproti výchozí hodnotě. Invazivní zákrok byl proveden mezi 9. a 14. dnem. Ve studii M0631 byly lusutrombopag nebo placebo podávány 96 pacientům jednou denně: 48 pacientům ve skupině léčené lusutrombopagem a 48 pacientům ve skupině léčené placebem. U 8 pacientů léčených lusutrombopagem a 2 pacientů léčených placebem byla léčba ukončena dříve než za 7 dní, protože tito pacienti splnili kritérium respondéra před 7. dnem. Ze 48 pacientů ve skupině léčené lusutrombopagem byl lusutrombopag podáván 40 pacientům 7 dní, 4 pacientům 6 dní, 1 pacientovi 5 dní a 3 pacientům 4 dny. Ze 48 pacientů ve skupině léčené placebem bylo placebo podáváno 46 pacientům 7 dní a 2 pacientům 4 dny. Ve studii M0634 bylo randomizováno 215 pacientů: 108 pacientů do skupiny léčené lusutrombopagem v dávce 3 mg a 107 pacientů do skupiny léčené placebem. Jeden pacient ve skupině léčené lusutrombopagem odstoupil ze studie před podáním studijního léku. Ve skupině léčené lusutrombopagem byl studijní lék podáván 73 pacientům ze 107 (68,2 %) po dobu 7 dní. Ze zbývajících pacientů ze skupiny léčené lusutrombopagem byl 15 pacientům studijní lék podáván 4 dny, 8 pacientům 5 dní a 11 pacientům 6 dní. Ve skupině léčené placebem byl studijní lék podáván 94 pacientům ze 107 (87,9 %) po dobu 7 dní. Ze zbývajících pacientů ze skupiny léčené placebem byl studijní lék podáván 5 pacientům 4 dny, 4 pacientům 5 dní a 4 pacientům 6 dní. Primánrím cílovým parametrem studie M0631 byl podíl pacientů, jejichž stav před primánrím invazivním zárkokem nevyžadoval podáíntransfuze trombocytů (tj. tito pacienti dosáhilpočtu trombocytů > 50 000/µl). Primánrím cílovým parametrem studie M0634 byl podíl pacientů, jejichž stav před primánrím invazivním zárkokem nevyžadoval podántíransfuze trombocytů (tj. tito pacienti dosálhi počtu trombocytů > 50 000/µl) a od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního zákroku nebylo nutné podání záchranné terapie z důvodu krváecní. U údjaů ze studie M0631 byla provedena opakovanáanalýza podle primánrího cílového parametru studie M0634, aby bylo možné celkové porovnánví ýsledků mezi studiemi M0631 a M0634, které je uvedené v tabulce 2 až v tabulce 5. Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podántíransfuze trombocytů před primánrím invazivním zárkokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie z důvodu krvácení od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku, byl statisticky významně větší ve skupině léčené lusutrombopagem v porovnání se skupinou, ve které bylo podáváno placebo, jak v jednotlivých studiích, tak v souhrnných analýzách (Tabulka 2). Tabulka 2 Podíl pacientů, u kterých nebylo nutné podání transfuze trombocytů ani záchranné terapie Studie M0631 Studie M0634 Celkem LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podíl pacientů [a](počet subjektů) 75,5 %(37) 12,5 %(6) 64,8 %(70) 29,0 %(31) 68,2 %(107) 23,9 %(37) Porovnání s placebem[b]: Rozdíl v podílu (95% CI) 61,8(46,4; 77,2) 36,6(24,6; 48,5) 44,4(34,9; 54,0) Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001 LUSU = lusutrombopag Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů před primárním invazivním zákrokem a u kterých nebylo nutné podání záchranné terapie (včetně transfuze trombocytů) z důvodu krvácení od randomizace do uplynutí 7 dní od provedení primárního invazivního zákroku. Spolu s pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, považováni také pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod. Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití Waldovy metody. Klíčovými sekundárními cílovými parametry ve studiích M0631 a M0634 byly: Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie (1. den až 35. den) Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie, byl významně větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné (studie M0631 a M0634) skupině léčené lusutrombopagem v porovnání s placebem (tabulka 3). Tabulka 3 Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie (1. den až 35. den) Studie M0631 Studie M0634 Celkem LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podíl pacientů [a] (počet subjektů) 77,6 %(38) 12,5 %(6) 63,0 %(68) 29,0 %(31) 67,5 %(106) 23,9 %(37) Porovnání s placebem [b]: Rozdíl v podílu(95% CI) 63,8(48,7; 78,9) 34,7(22,6; 46,8) 43,8(34,2; 53,4) Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001 Podíl pacientů, jejichž stav nevyžadoval podání transfuze trombocytů v průběhu studie (1. den až 35. den). Spolu s pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, byli za pacienty, kterým byla podána transfuze trombocytů, považováni také pacienti, kteří nepodstoupili invazivní zákrok bez ohledu na důvod. Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití Waldovy metody. Podíl respondérů Podíl pacientů, kteří v průběhu studie splnili kritérium respondéra (definované jako zvýšení počtu trombocytů na ≥ 50 000/μl se zvýšením o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie) byl významně větší ve skupinách léčených lusutrombopagem v jednotlivých studiích a v souhrnné (studie M0631 a M0634) skupině léčené lusutrombopagem v porovnání s placebem (tabulka 4). Tabulka 4 Podíl respondérů Studie M0631 Studie M0634 Celkem LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podíl pacientů [a] (počet subjektů) 75,5 %(37) 6,3 %(3) 64,8 %(70) 13,1 %(14) 68,2 %(107) 11,0 %(17) Porovnání s placebem [b]: Rozdíl v podílu (95% CI) 68,4(54,4; 82,3) 51,7(41,1; 62,4) 56,9(48,4; 65,4) Hodnota p <0,0001 <0,0001 <0,0001 Respondér byl definován jako pacient, u kterého byl dosažen počet trombocytů ≥ 50 000/μl se zvýšením o ≥ 20 000/μl oproti hodnotě na začátku studie. Pacient nebyl považován za respondéra, pokud splnil kritérium pro respondéra pouze po transfuzi trombocytů. Test podle Cochrana-Mantela-Haenszela s počtem trombocytů na začátku studie jako stratem. V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Hodnota p a interval spolehlivosti byly vypočteny za použití Waldovy metody. Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů ≥ 50 000/μl Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl ve studiích M0631 a M0634 a v souhrnné skupině (studie M0631 a M0634) léčené lusutrombopagem bylo významně delší v porovnání s placebem (tabulka 5). Tabulka 5 Přetrvávání zvýšeného počtu trombocytů na hodnotách ≥ 50 000/μl Studie M0631 Studie M0634 Celkem LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Celkem - n 48 48 107 107 155 155 - Medián (dny) 21,1 3,4 15,1 1,0 17,3 1,8 - (Q1, Q3) (13,7; 25,5) (0,0; 11,3) (6,6; 23,9) (0,0; 9,2) (9,7; 24,4) (0,0; 9,5) - Hodnota p [a] 0,0197 0,0002 <0,0001 LUSU = lusutrombopag; Q1 =.25. percentil; Q3 = 75. percentil Hodnota p byla vypočtena pomocí van Elterenova testu se statusem transfuze trombocytů jako stratem. V analýze souhrnných údajů byla studie přidána jako stratum. Vývoj počtu trombocytů v čase Průměrná maximální hodnota (rozmezí) počtu trombocytů u pacientů bez transfuze trombocytů byla ve skupině léčené lusutrombopagem ve studii M0631 90 200 (59 000 až 145 000)/µl a ve studii M0634 86 900 (25 000 až 219 000)/µl; medián (rozmezí) času, za který byl dosažen maximální počet trombocytů, byl 14,0 (6 až 28) dní, resp. 12,0 (5 až 35) dní a předpokládá se, že počet trombocytů potom klesá. Vývoj počtu trombocytů v čase u pacientů léčených lusutrombopagem bez transfuze trombocytů a u pacientů s placebem, kterým byla podána transfuze trombocytů, ve studiích M0631 a M0634 je uveden na obrázku 1. Obrázek 1 Profily vývoje počtu trombocytů v čase ve studiích fáze 3 u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater (pacientů léčených lusutrombopagem bez transfuze trombocytů a pacientů, kterým bylo podáváno placebo a kterým byla podána transfuze trombocytů) 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Začátek studie Den Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo Počet trombocytů (*10^4/ul) Studie M0631 fáze 3 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Začátek studie Den Léčebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo Počet trombocytů (*10^4/ul) Studie M0634 fáze 3 Pacienti s těžkou poruchou funkce jater Do studie M0634 byli chybně zařazeni 3 pacienti s poruchou funkce jater třídy C podle Childa-Pugha (všichni ve skupině s lusutromopagem). Všichni 3 byli léčeni lusutrombopagem po dobu 7 dní. Tyto omezené údaje nenaznačují žádný abnormální trend vzrůstu počtu trombocytů v této subpopulaci. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Mulpleo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci sekundární trombocytopenie v souvislosti s onemocněním jater (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).