SENSHIO 60MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, selektivní modulátory estrogenních receptorů, ATC kód: G03XC05 Farmakodynamické účinky Ospemifen je nesteroidní selektivní modulátor estrogenních receptorů. Snížené hladiny estrogenu, k nimž dochází po menopauze, vedou k VVA, charakterizované sníženým dozráváním vaginálních epitelových buněk, progresivním snížením vaskularity vaginálních tkání a sníženou lubrikací.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Obsah glykogenu ve vaginálních epitelových buňkách se rovněž snižuje, což má za následek sníženou kolonizaci laktobakteriemi a zvýšení vaginálního pH. Tyto změny mají za následek klinické známky, zahrnující vaginální suchost, zčervenání, petechie, bledost a křehkost sliznice. Kromě toho mohou mít tyto změny za následek chronické příznaky spojené s VVA, z nichž nejčastější je vaginální suchost a dyspareunie. Biologické působení ospemifenu je zprostředkováno vázáním ospemifenu a jeho hlavního metabolitu na estrogenní receptory. Relativní přispění metabolitu k farmakologickému účinku je odhadováno na přibližně 40 %. Toto vázání má za následek aktivaci některých estrogenových drah (agonismus) a blokádu jiných estrogenových drah (antagonismus). Profil biologické aktivity u lidí je způsoben především mateřskou sloučeninou. Neklinické nálezy prokazují, že ospemifen a jeho hlavní metabolit mají ve vagině podobný účinek jako estrogen a zvyšuje buněčné zrání a mucifikaci vaginálního epitelu. V prsní žláze mají predominantně účinek jako antagonista estrogenu. V kosti má ospemifen účinek jako agonista. V děloze má ospemifen a jeho hlavní metabolit slabé parciální účinky jako agonista/antagonista. Tyto neklinické nálezy odpovídají nálezům z klinických studií, v nichž byly prokázány výhody ospemifenu pro vaginální fyziologii bez zjevných účinků estrogenového typu na prsní tkáň (viz podnadpis Klinická účinnost a bezpečnost). Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost ospemifenu byla primárně určována ze dvou multicentrických, placebem kontrolovaných klinických studií v délce trvání 12 týdnů (klinické studie 15-50310 a 15- 50821) a třetí klinické studie dlouhodobé bezpečnostní v délce trvání 52 týdnů (klinická studie 15- 50718) u pacientek po menopauze s VVA. V těchto klinických studiích celkem 1 102 subjektů užívalo 60 mg ospemifenu a 787 subjektů užívalo placebo. Ve dvou 12týdenních studiích (klinické studie 15-50310 a 15-50821) užívalo 739 pacientek ospemifen a 724 pacientek užívalo placebo. Všechny pacientky dostaly nehormonální vaginální lubrikant k použití podle potřeby; a proto účinky na koncové body účinnosti ve skupině užívající ospemifen byly navíc k těm, které byly dosaženy se samotným lubrikantem. Populace studie sestávala z obecně zdravých žen po menopauze ve věku od 41 do 80 let (průměrný věk = 59 let), které měly ve výchozím stavu ≤ 5,0 % povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH > 5,0 a bylo požadováno, aby měly alespoň jeden střední nebo závažný příznak VVA, přičemž bylo po pacientkách požadováno, aby určily, který příznak je pro ně nejnepříjemnější (MBS). Existovaly čtyři přidružené primární koncové body, pro něž byla posuzována změna oproti výchozímu stavu: procentní podíl parabazálních buněk a povrchových buněk ve vaginálním stěru, vaginální pH a nejnepříjemnější symptom (MBS) VVA (suchost nebo dyspareunie). Dlouhodobá studie (klinická studie 15-50718) byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a účinnosti na 426 ženách po menopauze s intaktní dělohou. Ze 426 subjektů zařazených do studie bylo 363 (85,2 %) subjektů randomizováno pro perorální dávky ospemifenu 60 mg jedenkrát denně a 63 (14,8 %) subjektů bylo randomizováno pro placebo. Průměrný věk účastnic byl 61,7 ve skupině užívající ospemifen 60 mg a 62,9 let ve skupině užívající placebo. Klinická účinnost Fyziologické odezvy (objektivní měřítka) Ospemifen (OSP) zlepšil fyziologické změny po menopauze. Ve dvou zvláštních 12týdenních pivotních klinických studiích (klinické studie 15-50310 a 15-50821) byl ospemifen spojen se statisticky významným průměrným poklesem oproti výchozímu stavu v procentním podílu parabazálních buněk a vaginálního pH a statisticky významným zvýšením oproti výchozímu stavu v procentním podílu povrchových buněk v porovnání s placebem (P< 0,001 pro každý parametr) v týdnech 4 a 12. Toto zlepšení v objektivních měřítcích (povrchové a parabazální buňky a pH) bylo zachováno u žen užívajících ospemifen v dlouhodobé studii trvající až 52 týdnů. Velikost účinku byla ve všech třech klinických studiích (klinické studie 15-50310, 15-50821 a 15-50718) podobná. Příznaky (subjektivní měřítka) Nejnepříjemnější příznak (MBS) byl posuzován ve výchozím stavu, v týdnu 4 a 12 se závažností klasifikovanou následovně: Žádná=0, Mírná=1, Střední=2, Závažná=3. V tabulce 2 je uvedena průměrná změna ve skóre závažnosti MBS po 12 týdnech s asociovaným statistickým testováním rozdílu oproti placebu pro klinické studie 15-50310 a 15-50821. Tabulka 2: Analýza primární účinnosti – změna oproti výchozímu stavu do týdne 12 v nejnepříjemnějším příznaku (ITT, LOCF) Klinické hodnocení Suchost Dyspareunie 60 mg OSP Placebo Hodnota p(P) 60 mg OSP Placebo Hodnota p(P) Studie 15-50310 -1,26 -0,84 0,021 -1,19 -0,89 0,023 Studie 15-50821 -1,3 -1,1 0,0803 -1,5 -1,2 0,0001 Tabulka 3 uvádí procentní podíl subjektů, které hlásily změnu v MBS v týdnu 12. „Zlepšení” bylo definováno jako snížení skóre závažnosti o 1 nebo více. „Úleva“ byla definována jako žádné nebo jen mírné příznaky v týdnu 12. „Podstatné zlepšení“ bylo omezeno na pacientky, které měly střední až závažné MBS ve výchozím stavu a změnily se ze závažných na mírné nebo ze závažných nebo středních na žádné. Tabulka 3. Procentní podíl pacientek se zlepšením, úlevou nebo podstatným zlepšením MBS po 12 týdnech užívání ospemifenu oproti placebu (ITT, LOCF) Zlepšení Úleva Podstatnézlepšení 60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo Studie 15-50310Suchost 74,6% 57,7% 66,1% 49,0% 42,4% 26,9% P=0,0101 P=0,0140 P=0,0172 Studie 15-50821Suchost 70,6% 68,2% 61,9% 53,2% 46,3% 34,3% P=0,7134 P=0,1380 P=0,0385 Studie 15-50310Dyspareunie 68,3% 54,1% 57,5% 41,8% 40,8% 29,5% P=0,0255 P=0,0205 P=0,0799 Studie 15-50821Dyspareunie 79,9% 63,9% 63,0% 47,4% 52,8% 38,7% P=0,0000 P=0,0001 P=0,0006 V obou klinických studiích byl pozorován trend ve zlepšení MBS z výchozího stavu do týdne 4 ve prospěch ospemifenu v porovnání s placebem, přestože rozdíl nebyl statisticky významný. Klinická bezpečnost V rámci všech placebem kontrolovaných klinických hodnocení ospemifenu došlo ke vzniku hluboké žilní trombózy s frekvencí přibližně 3,65 případů na 1 000 pacientek za rok u 60 mg ospemifenu (95% interval spolehlivosti 0,44 až 13,19) oproti 3,66 případům na 1 000 pacientek za rok pro placebo (95% interval spolehlivosti 0,09 až 20,41. Relativní riziko je 1,0). Endometriální bezpečnost u žen byla posuzována ve výchozím stavu a za 12 týdnů ve dvou 12týdenních studiích fáze III (klinické studie 15-50310 a 15-50821: ospemifen, n=302; placebo, n= 301). Pro subjekty, které dokončily pokračovací fázi klinické studie 15-50310 (ospemifen, n=41; placebo, n= 18) a pro subjekty v dlouhodobé 52týdenní bezpečnostní studii (klinická studie 15-50718: ospemifen, n=276; placebo, n=46), endometriální bezpečnost byla posuzována na základě endometriální biopsie ve výchozím stavu a za 12 měsíců. Celkem 317 subjektů užívajících ospemifen a 64 subjektů užívajících placebo absolvovalo biopsii ve výchozím stavu a za 52 týdnů. V žádném časovém okamžiku nebyly hlášeny žádné případy endometriální hyperplazie. U jednoho subjektu (0,3 %) ze skupiny užívající ospemifen se vyvinula endometriální hyperplazie (jednoduchá hyperplazie bez atypie) 88 dní po poslední dávce hodnoceného léčiva. U žádného subjektu z žádné skupiny se v průběhu klinických studii nevyvinul karcinom endometria ani karcinom prsu. V rámci všech placebem kontrolovaných klinických studií nebyl žádný velký rozdíl v nežádoucích příhodách v souvislosti s prsem mezi ospemifenem a placebem. Incidence abnormálních, avšak klinicky nevýznamných nálezů při palpaci prsu a mamografii se snížila v populaci užívající ospemifen v dávce 60 mg v průběhu jednoročního klinického hodnocení (studie 15-50718) z 1,6 % na 0,6 % a z 11,8 % na 8,1 %. Oproti tomu, se u populace užívající placebo incidence výskytu abnormálních, avšak klinicky nevýznamných, nálezů mamografie zvýšila z 6,5 % na 8,3 %. Na začátku ani na konci studie nedošlo u skupiny užívající placebo k abnormálním nálezům při palpaci prsu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s ospemifenem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci VVA (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .).