BIXEBRA 5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB17.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanismus účinku Ivabradin je látkou výhradně snižující srdeční frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci. Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu. Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla), způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně zaznamenat. Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole (viz bod 4.8 ). Farmakodynamické účinky Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení srdeční frekvence závislé na dávce. Analýza snížení srdeční frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod 4.8 ). V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení srdeční frekvence o přibližně 10 tepů za minutu v klidu a během fyzické zátěže. To vede ke snížení srdeční zátěže a spotřeby kyslíku myokardem. Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo ventrikulární repolarizaci: v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly; u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %) ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF. Klinická účinnost a bezpečnost Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto studie zahrnuly celkem 4 111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2 617 pacientů užívalo ivabradin. Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem: celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3měsíčním období povinné titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin. V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného v době nejnižšího účinku (12 hodin po perorálním podání). V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu 10 mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním podání), nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3–4 hodiny po perorálním podání). V randomizované, placebem kontrolované studii u 1 277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní aditivní účinnost (OR = 1,3, 95% CI (1,0–1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do objevení se 1mm deprese ST úseku nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3–4 hodiny po perorálním podání ivabradinu). Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby. Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením srdeční frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu (srdeční frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné. Trvalé snížení srdeční frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok (n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukózy nebo lipidů. Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů (n = 457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace. Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10 917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %): ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo beta-blokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizaci z důvodu akutního infarktu myokardu nebo hospitalizaci z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin : placebo 1,00, p = 0,945). V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n = 1 507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %, p = 0,05). Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez klinického srdečního selhání (LVEF > 40 %), ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené dávkování (úvodní dávka 7,5 mg 2× denně (5 mg 2× denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na 10 mg 2× denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie byla hlášena u 17,9 % pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů. V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n = 14 286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110). Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování. Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie provedená u 6 505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním (≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min. Pacienti dostávali standardní léčbu včetně beta-blokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů angiotenzinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,9 měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl 10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících. Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (poměr rizika: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 1,1 %). Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové parametry účinnosti: Ivabradin (n = 3 241)n (%) Placebo (n = 3 264)n (%) Poměr rizika[95% CI] Hodnot a p Primární složený cílový parameter účinnosti 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75;0,90] <0,0001 Složky složeného cílového parametru účinnosti: 449 (13,85)514 (15,86) 491 (15,04)672 (20,59) 0,91 [0,80;1,03]0,74 [0,66;0,83] 0,128<0,0001 Další sekundární cílové parametry účinnosti:- Mortalita ze všech příčin 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 0,092 KV úmrtí Hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání 113 (3,49)1231 (37,98)977 (30,15) 151 (4,63)1356 (41,54)1122 (34,38) 1,02]0,74 [0,58;0,94]0,89 [0,82;0,96]0,85 [0,78;0,92] 0,0140,0030,0002 Úmrtí z důvodu srdečního selhání Hospitalizace z jakékoli příčiny Hospitalizace z KV příčiny Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví, třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či hypertenze. V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n = 4 150) bylo pozorováno větší snížení primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p < 0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně mortality ze všech příčin (poměr rizika: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) a KV úmrtí (poměr rizika: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p = 0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci. Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl pozorován v celé skupině pacientů užívající beta-blokátory (poměr rizika: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou beta-blokátorů nebyl pozorován statisticky významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) a další sekundární cílové parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního selhání (poměr rizika: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]). Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %) pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími placebo (p = 0,001). Údaje shromážděné v průběhu specifických oftalmologických vyšetření v rámci randomizované, placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázaly žádnou retinální toxicitu. Pediatrická populace Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických pacientů (17 ve věku 6–12 měsíců, 36 ve věku 1–3 roky a 63 ve věku 3–18 let) s chronickým srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie 6–12 měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie 1–3 roky a 3–18 let < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denně u věkové kategorie 3– 18 let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 lékovými formami byla prokázána v otevřené randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků. 20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % pacientů užívajících ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]). Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně, 0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích 1–3 roky, 3–18 let a < 40 kg a 3–18 let a ≥ 40 kg. Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,4 % na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení nebylo statisticky významné. Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním. Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě anginy pectoris. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě chronického srdečního selhání.