TRIZIVIR 300MG/150MG/300MG Potahovaná tableta

V tomto odstavci jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru, lamivudinu a zidovudinu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ke kombinovanému přípravku Trizivir se nevztahují jiná doplňková bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění. Hypersenzitivní reakce (viz též bod 4.8 ) Abakavir je spojen s rizikem hypersenzitivních reakcí (HSR) (viz bod 4.8 ) charakterizovaných horečkou a/nebo vyrážkou s dalšími příznaky ukazujícími na multiorgánové postižení. Některé HSR pozorované u abakaviru byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly náležitě léčeny. Riziko HSR způsobených abakavirem se vyskytuje zejména u pacientů, kteří mají pozitivní test na alelu HLA-B*5701. Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny, avšak s nižší frekvencí. Proto je nutno dodržet následující: Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701. Léčba přípravkem Trizivir se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem HLA-B*5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir (např. Kivexa, Ziagen, Triumeq). Léčbu přípravkem Trizivir je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely HLA-B*5701, je-li podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Trizivir po nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci. Po ukončení léčby přípravkem Trizivir z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí znovu podat Trizivir ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir (např. Kivexa, Ziagen, Triumeq). Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující hypotenzi a úmrtí. Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Trizivir. Klinický popis HSR způsobených abakavirem HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i - postmarketingového používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů (medián doby do nástupu je 11 dní) po zahájení léčby abakavirem, tyto reakce se však mohou objevit kdykoli během léčby. Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 (Popis vybraných nežádoucích účinků), včetně respiračních a gastrointestinálních příznaků. Důležité je, že tyto příznaky mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační onemocnění (pneumonii, bronchitidu, faryngitidu) nebo gastroenteritidu. Tyto příznaky spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí. Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným příznakům než HSR, po novém zahájení léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce (viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků). Nové zahájení léčby abakavirem u těchto pacientů musí být provedeno Laktátová acidóza Při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou jater. Časné příznaky (symptomatická hyperlaktatemie) zahrnují benigní gastrointestinální příznaky (nauzeu, zvracení a bolest břicha), nespecifickou malátnost, ztrátu chuti k jídlu, úbytek tělesné v prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče. hmotnosti, respirační příznaky (rychlé a/nebo prohloubené dýchání) nebo neurologické příznaky (včetně motorické slabosti). Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním nebo renálním selháním. Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika málo nebo několika měsících léčby. V případě symptomatické laktatemie a metabolické/laktátové acidózy, progredující hepatomegalie nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz má být léčba zidovudinem ukončena. . Opatrnosti je třeba při podávání zidovudinu jakémukoli pacientovi (zejména obézní ženě) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater a steatózy jater (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu). Pacienti současně infikovaní hepatitidou C a léčení alfa interferonem a ribavirinem představují zvláštní riziko. Pacienty se zvýšeným rizikem je nutno důkladně sledovat. Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin.Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie, hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Lipoatrofie Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, což se váže k mitochondriální toxicitě. Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulující se expozicí. Tento úbytek tuku, který je nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být při přechodu na léčbu bez zidovudinu reverzibilní. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími zidovudin (Combivir a Trizivir) pravidelně hodnotit příznaky lipoatrofie. Při podezření na vývoj lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim. Tělesná hmotnost a metabolické parametry V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby. Hematologické nežádoucí reakce U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšších dávkách zidovudinu (1 200-1 500 mg denně) a u pacientů, kteří měli již před zahájením terapie zidovudinem slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Trizivir je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3 ). Uvedené hematologické efekty obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně. U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anemií nebo myelosupresí, která se vyskytla v průběhu terapie přípravkem Trizivir, nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů < 1,0x 10 9 /l může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu (viz bod 4.2 ). Protože takováto úprava dávkování u přípravku Trizivir není možná, zidovudin, abakavir a lamivudin by měly být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích. Pankreatitida U pacientů léčených abakavirem, lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Trizivir neprodleně zastavena. Porucha funkce jater Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a infekce virem hepatitidy B (HBV), další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě HBV jsou dostupné v SPC přípravku Zeffix. U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku Trizivir stanoveny. Trizivir se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2 ). Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné souhrny údajů o přípravcích. Zastaví-li se podávání přípravku Trizivir pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy (viz SPC přípravku Zeffix). Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a měli by být proto pravidelně sledování podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby. Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B nebo C Souběžné podávání ritonaviru se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anemie (viz bod 4.5 ). Děti a dospívající Není k dispozici dostatek údajů pro to, aby bylo možno doporučit použití přípravku Trizivir u dětí nebo u dospívajících. V této skupině pacientů je obzvlášť obtížné identifikovat hypersenzitivní reakce. Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida); hlášená doba do jejich výskytu je však více variabilní, mohou se objevit až po mnoha měsících od zahájení léčby. Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Oportunní infekce Pacienty je nutno upozornit na to, že užívání přípravku Trizivir ani žádného jiného antiretrovirového léčiva nevyléčí infekci HIV úplně a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spjatých s HIV. Kardiovaskulární příhody Ačkoli jsou dostupné údaje z klinických a observačních studií s abakavirem nekonzistentní, několik studií naznačuje zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod (zejména infarktu myokardu) u pacientů léčených abakavirem. Proto je při předepisování přípravku Trizivir nutno učinit opatření s cílem minimalizovat všechny modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Při léčbě pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem navíc mají být zváženy alternativní možnosti léčby k režimu s abakavirem. Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Trizivir, může dojít k 1,6 až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu (AUC) než u pacientů s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících přípravek Trizivir s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou hematologických toxicit (neutropenie a anémie), nicméně k přerušení léčby kvůli neutropenii nebo anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související s lamivudinem (jako jsou gastrointestinální a jaterní poruchy). Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Trizivir, mají být sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit. Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku lamivudinu (podle souhrnu údajů o přípravku pro lamivudin), čehož nelze dosáhnout pomocí přípravku Trizivir. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Trizivir ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky. Lékové interakce Dosud jsou nedostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Trizivir při jeho souběžné aplikaci s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) nebo s inhibitory proteázy (PI) (viz bod 5.1 ). Trizivir nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky obsahujícími emtricitabin. Mělo by se vyhnout současnému užití stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5 ). Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje (viz bod 4.5 ). Pomocné látky Přípravek Trizivir obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.