BEVESPI AEROSPHERE 7,2MCG/5MCG Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest: sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, ATC kód: R03AL07. Mechanismus účinku Přípravek Bevespi Aerosphere obsahuje dvě bronchodilatační látky: glykopyrronium, dlouhodobě působící muskarinový antagonista (také nazývaný anticholinergikum) a formoterol, dlouhodobě působící β2-adrenergní agonista s rychlým nástupem účinku. Glykopyrronium má podobnou afinitu k podtypům muskarinových receptorů M1 až M5.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V dýchacích cestách vyvolává farmakologické účinky inhibicí receptoru M3 hladkého svalu, což vede k bronchodilataci. Formoterol způsobuje přímou relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest v důsledku zvýšení cyklického AMP aktivací adenylátcyklázy. Kombinace těchto látek s různými mechanismy účinku má za následek aditivní účinnost ve srovnání se samostatným použitím jednotlivých látek. Jako důsledek různé hustoty muskarinových receptorů a β2-adrenoreceptorů v centrálních a periferních dýchacích cestách plic jsou antagonisté muskarinových receptorů účinnější při relaxaci centrálních dýchacích cest a β2-adrenergní agonisté jsou účinnější při relaxaci periferních dýchacích cest; relaxace centrálních a periferních dýchacích cest kombinovanou léčbou může přispět k příznivým účinkům na funkci plic. Farmakodynamické účinky Ve třech studiích fáze III, 24týdenní studie (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4) vedlo podání přípravku Bevespi Aerosphere ke zlepšení funkce plic ve srovnání s placebem (měřeno ráno před podáním ranní dávky, trough hodnota objemu vydechnutého při usilovném výdechu za první vteřinu [FEV1]) s prokázaným nástupem účinku 5 minut po podání první dávky v den 1 (zlepšení ve srovnání s placebem o 187 ml, resp.186 ml, resp. 179 ml ve studii PINNACLE 1, resp. PINNACLE 2, resp. PINNACLE 4 [p < 0,001]). Průměrný bronchodilatační účinek odvozený ze sériových měření FEV1 v den 1 a v týdnu 12 ve studii PINNACLE 1 je uveden na obrázku 1. Ve studii PINNACLE 2 byly výsledky podobné výsledkům pozorovaným ve studii PINNACLE 1. Obrázek 1 - Průměrná změna ve srovnání s výchozí hodnotou FEV1 v závislosti na čase v den 1 a v Týdnu 12 DEN 1 Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty FEV1(ml) Čas (hodiny) BEVESPI AEROSPHERE GP MDI 14,4 mcg FF MDI 10 mcg Placebo Čas (hodiny) Upravená průměrná změna od výchozí hodnoty FEV1(ml) TÝDEN 12 BEVESPI AEROSPHERE GP MDI 14,4 mcg FF MDI 10 mcg Placebo Elektrofyziologie srdce Placebem a aktivní kontrolou (moxifloxacin) kontrolovaná podrobná QT studie u 69 zdravých subjektů neprokázala klinicky významný účinek na QT interval při použití detekční hladiny 10 ms. Největší průměrné rozdíly (90% horní interval spolehlivosti) ve srovnání s placebem pro výchozí hodnotu, resp. jednotlivé korigované hodnoty QT byly 3,1 (4,7) ms u přípravku Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramů), resp. 7,6 (9,2) ms pro glykopyrronium/formoterol při osminásobku doporučené dávky glykopyrronia a čtyřnásobku doporučené dávky formoterolu. Klinická účinnost Program klinického vývoje přípravku Bevespi Aerosphere zahrnoval tři 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pivotní studie fáze III v paralelních skupinách u 5433 pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4). Vlivy na plicní funkce Ve studiích PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 vykazoval přípravek Bevespi Aerosphere zlepšení hodnoty trough FEV1 za 24 týdnů ve srovnání s placebem, glykopyrroniem a formoterolem (p < 0,0001) [viz tabulka 2]. Během studie nedocházelo ke snížení bronchodilatačního účinku. Přípravek Bevespi Aerosphere také prokázal zlepšení vrcholové hodnoty FEV1 během 2 hodin po podání dávky po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem, glykopyrroniem a formoterolem (p < 0,0001) [viz tabulka 2]. Trough hodnota FEV1 se zlepšila bez ohledu na věk, pohlaví, stupeň plicní obstrukce, příznaky při vstupu do studie, status kouření nebo použití inhalačních kortikosteroidů. Symptomatické výsledky Dušnost: Ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2 zlepšil přípravek Bevespi Aerosphere dušnost, jak bylo prokázáno pomocí celkového skóre SAC TDI (Self-administered Computerised Transitional Dyspnoea Index) za 24 týdnů ve srovnání s placebem a glykopyrroniem (viz tabulka 2). Ve studii PINNACLE 2 byla pozorována zlepšení ve srovnání s formoterolem (viz tabulka 2).Ve studii PINNACLE 4 vykázal přípravek Bevespi Aerosphere vliv na zlepšení dušnosti, jak dokazuje celkové TDI skóre po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem a glykopyrroniem (viz tabulka 2). Kvalita života závislá na zdraví: Ve studiích PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 vykázal přípravek Bevespi Aerosphere zlepšení kvality života závislé na vlivu onemocnění na zdraví podle snížení celkového skóre v dotazníku George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) po dobu 24 týdnů ve srovnání s placebem, resp. glykopyrroniem (viz tabulka 2). Ve srovnání s formoterolem došlo ke zlepšení ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2. Tabulka 2 Výsledky plicních funkcí, symptomů a zdravím ovlivněné kvality života po 24 týdnech Porovnání léčbys přípravkem Bevespi Aersophere Rozdíly léčeb (95% interval spolehlivosti, hodnota p) Trough FEV1 (ml) a Vrcholová FEV1 (ml) SAC- TDI/TDIfokální skóre b SGRQcelkové skóre Denní úlevová medikace Ventolin(počet inhalací/den) c PINNACLE 1 Bevespi 158 288 0.47 -2,39 -1,08 Aerosphere (132, 183) (259, 317) (0,21; 0,72) (-4,07; -0,71) (-1,43; -0,73) (N=526) p<0,0001 p<0,0001 # p=0.0003 p=0,0053 # p<0,0001 # vs. placebo (N=219) Bevespi 60 123 0,27 -1,90 -0,26 Aerosphere (39, 80) (100, 146) (0,07; 0,47) (-3,24; 0,57) (-0,53; 0,01) (N=526) p<0,0001 p<0,0001 # p=0,0086 # p=0,0052 # p=0,0619 vs. glycopyrronium (N=451) Bevespi 64 81 0,16 -0,75 -0,01 Aerosphere (44, 84) (59, 104) (-0,03; 0,36) (-2,08; 0,57) (-0,27; 0,26) (N=526) p<0,0001 p<0,0001 # p=0,1060 p=0,2640 p=0,9683 vs. formoterol fumarát (N=449) PINNACLE 2 Bevespi 129 278 0,33 -1,66 -1,04 Aerosphere (103, 155) (249, 308) (0,11; 0,56) (-3,34; 0,02) (-1,37; -0,72) (N=510) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0041 p=0,0534 p<0,0001 vs. placebo (N=223) Bevespi 55 129 0,21 -1,28 -0,57 Aerosphere (34, 76) (106, 153) (0,03; 0,40) (-2,62; 0,06) (-0,83; -0,31) (N=510) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0199 p=0,0605 p<0,0001 vs. glycopyrronium (N=439) Bevespi 57 76 0,28 -1,22 -0,29 Aerosphere (36, 78) (52, 99) (0,10; 0,46) (-2,56; 0,13) (-0,55; -0,03) (N=510) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0028 p=0,0760 p=0,0274 # vs. formoterol fumarát (N=437) PINNACLE 4 Bevespi 155 293 0,80 -3,50 -0,98 Aerosphere (129, 180) (265, 321) (0,47; 1,13) (-5,18; -1,82) (-1,47; -0,49) (N=551) p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 vs. placebo (N=235) Bevespi 55 141 0,33 -1,62 -0,77 Aerosphere (35, 76) (119, 163) (0,07; 0,59) (-2,94; -0,30) (-1,16; -0,38) (N=551) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0125 p=0,0165 p<0,0001 vs. glycopyrronium (N=474) Bevespi 72 97 0,15 -0,27 -0,41 Aerosphere (52, 92) (75, 119) (-0,11; 0,41) (-1,59; 1,05) (-0,80; -0,03) (N=551) p<0,0001 p<0,0001 p=0,2530 p=0,6908 p=0,0345 # vs. formoterol fumarát (N=480) N Počet v populaci Intent to Treat a Primární cílový parametr ve všech studiích b Ve studiích PINNACLE 1 a PINNACLE 2 se používal SAC-TDI. Ve studii PINNACLE 4 se používal TDI. SAC-TDI byl primární cílový parametr pouze ve studii PINNACLE 1 a PINNACLE 2 c Z populace pacientů používajících úlevovou medikaci Ventolin ve studii PINNACLE 4 # V této studii byl použit hierarchický statistický testovací postup a toto srovnání bylo za srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Statistickou významnost tohoto srovnání proto nelze vyvodit. Exacerbace CHOPN: Jednotlivé studie nebyly primárně navrženy, aby hodnotily vliv léčby na exacerbace CHOPN a pacienti byli vyřazeni ze studií, pokud došlo k těžké exacerbaci nebo k více než dvěma středně těžkým exacerbacím. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Bevespi Aerosphere u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).