VIPIDIA 12,5MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu; inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). ATC kód: A10BH04. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Alogliptin je silný a vysoce selektivní inhibitor DPP-4. Má více než 10000krát vyšší selektivitu k DPP-4 než k jiným příbuzným enzymům, včetně DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavní enzym, který se podílí na rychlé degradaci inkretinových hormonů – peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Tyto hormony se uvolňují ve střevech a jejich hladina se zvyšuje jako odpověď na příjem potravy. Oba zvyšují biosyntézu inzulínu a jeho vylučování v beta buňkách slinivky břišní, hormon GLP-1 navíc ještě inhibuje vylučování glukagonu a tvorbu glukózy v játrech. Prostřednictvím glukózo-dependentního mechanizmu tak alogliptin zlepšuje kontrolu glykemie. Zároveň podporuje uvolňování inzulínu a potlačuje hladinu glukagonu, je-li hladina glukózy zvýšená. Klinická účinnost Alogliptin byl studován v monoterapii, v zahajovací kombinované léčbě s metforminem nebo thiazolidindionem a jako přídatná léčba k metforminu, derivátu sulfonylurey nebo k thiazolidindionu (s nebo bez metforminu nebo derivátu sulfonylurey), nebo k inzulínu (s nebo bez metforminu). Podávání 25 mg alogliptinu pacientům s diabetem mellitem 2. typu přineslo maximální inhibici DPP-4 do 1 až 2 hodin a překročilo 93 % jak po podání jednorázové dávky 25 mg, tak i po dávkování jednou denně po dobu 14 dnů. Po podávání dávky po dobu 14 dnů zůstala inhibice DPP-4 nad 81 % po dobu 24 hodin. Když byly koncentrace postprandiální glukózy za 4 hodiny zprůměrovány přes snídani, oběd a večeři, vedlo 14 dnů léčby 25 mg alogliptinu k průměrné redukci korigované placebem oproti výchozímu stavu -35,2 mg/dl. Jak samotná dávka 25 mg alogliptinu, tak i kombinace s 30 mg pioglitazonu prokázaly výrazný pokles hladiny postprandiální glukózy a postprandiálního glukagonu, zatímco hladiny postprandiálního aktivního GLP-1 v týdnu 16 v porovnání s placebem výrazně vzrostly (p < 0,05). Navíc 25 mg alogliptinu v monoterapii i v kombinaci s 30 mg pioglitazonu přineslo v porovnání s placebem statisticky významné (p < 0,001) snížení celkové hladiny triglyceridů v týdnu 16 při měření formou postprandiální inkrementální změny AUC(0-8) oproti výchozímu stavu. K ověření bezpečnosti alogliptinu a jeho účinků na kompenzaci glykémie proběhla jedna studie fáze 2 a 13 studií fáze 3 (včetně uvedené kardiovaskulární studie) dvojitě zaslepených a kontrolovaných placebem nebo aktivním komparátorem. Zapojilo se do nich celkem 14 779 pacientů s diabetem mellitem 2. typu, z toho 6 448 pacientů užívalo 25 mg alogliptinu a 2 476 pacientů 12,5 mg alogliptinu. V těchto studiích bylo z pacientů léčených alogliptinem 2 257 ve věku ≥ 65 let a 386 ve věku ≥ 75 let. Do studie bylo zapojeno 5 744 u pacientů s lehkou, 1 290 u pacientů se středně těžkou a 82 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (tj. s terminálním selháním ledvin) léčených alogliptinem. Celkově léčba doporučenou denní dávkou 25 mg alogliptinu zlepšila kontrolu glykemie při podávání v monoterapii i v rámci úvodní nebo přídatné kombinované léčby. Tato skutečnost byla zjištěna klinicky relevantním a statisticky významným snížením hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) a glukózy v plazmě nalačno v porovnání výchozího stavu a cílového parametru studie. Snížení hodnoty HbA1c bylo podobné napříč různými podskupinami, včetně poruchy funkce ledvin, věku, pohlaví a indexu tělesné hmotnosti. Naopak rozdíly mezi rasami (např. bílá a jiná než bílá rasa) byly pouze malé. Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s kontrolním vzorkem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na původní léčbu. Vyšší hodnota HbA1c ve výchozím stavu byla spojena s výraznějším snížením hodnoty HbA1c. Účinky alogliptinu na tělesnou hmotnost a hladinu lipidů byly obecně neutrální. Alogliptin v monoterapii Léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v porovnání s kontrolou placebem v týdnu 26 (tabulka 2). Alogliptin jako přídatná léčba k metforminu Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1 847 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 2). V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,3 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (44,4 %) cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % v týdnu 26 (p < 0,001). Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě metformin-hydrochloridem (průměrná dávka = 1835 mg) vedlo ke zlepšení hodnoty HbA1c v 52. a 104. týdnu oproti výchozímu stavu. Pokles hladiny HbA1c v 52. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,76 %, tab. 3) byl podobný účinku kombinace glipizid (průměrná dávka = 5,2 mg)/metformin-hydrochlorid (průměrná dávka = 1824 mg, -0,73 %). Pokles hladiny HbA1c v 104. týdnu způsobený kombinací alogliptin (25 mg)/metformin (-0,72 %, tab. 3) byl vyšší než účinek kombinace glipizid/metformin (-0,59 %). Průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno v 52. týdnu byla u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin významně větší než u kombinace glipizid/metformin (p<0,001). V 104. týdnu činila průměrná změna (od vstupu do studie) v hladině plazmatické glukózy nalačno -3,2 mg/dl u kombinace alogliptin (25 mg)/metformin a 5,4 mg/dl pro glipizid/metformin. Z pacientů léčených 25 mg alogliptinu a metforminem (48,5 %) dosáhlo cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % více než z pacientů užívajících glipizid a metformin (42,8 %) (p = 0,004). Alogliptin jako přídatná léčba k derivátu sulfonylurey Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě glyburidem (průměrná dávka = 12,2 mg) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 2). Průměrná změna glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 u 25 mg alogliptinu oproti výchozímu stavu prokázala snížení o 8,4 mg/dl v porovnání se zvýšením 2,2 mg/dl při podávání placeba. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (18,2 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (34,8 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % (p = 0,002). Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě pioglitazonem (průměrná dávka = 35,0 mg s nebo bez metforminu nebo derivátu sulfonylurey) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 2). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem nebo derivátem sulfonylurey. V porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (34,0 %), dosáhlo významně více pacientů léčených 25 mg alogliptinu (49,2 %) v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % (p = 0,004). Alogliptin jako přídatná léčba k thiazolidindionu s metforminem Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě 30 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu (průměrná dávka = 1 867,9 mg) vedlo ke zlepšením oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c v týdnu 52, které bylo jak non-inferiorní tak i statisticky superiorní než zlepšení dosažená léčbou 45 mg pioglitazonu a metformin-hydrochloridu (průměrná dávka = 1 847,6 mg, tabulka 3). Významná snížení hodnoty HbA1c pozorovaná při podávání 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu byla stálá po celé období 52 týdnů léčby v porovnání s podáváním 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001 ve všech sledovaných časových obdobích). Navíc průměrná změna hladiny glukózy v plazmě nalačno v týdnu 52 u 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu oproti výchozímu stavu byla významně vyšší než změna u 45 mg pioglitazonu a metforminu (p < 0,001). Významně více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu plus 30 mg pioglitazonu a metforminu (33,2 %), dosáhlo v týdnu 52 cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali 45 mg pioglitazonu a metforminu (21,3 %) (p < 0,001). Alogliptin jako přídatná léčba k inzulínu (s nebo bez metforminu) Přidání 25 mg alogliptinu jednou denně k léčbě inzulínem (průměrná dávka = 56,5 IU s nebo bez metforminu) vedlo ke statisticky významnému zlepšení oproti výchozímu stavu hodnoty HbA1c a glukózy v plazmě nalačno v týdnu 26 v porovnání s přidáním placeba (tabulka 2). Klinicky významné snížení hodnoty HbA1c v porovnání s placebem bylo pozorováno také při podávání 25 mg alogliptinu bez ohledu na to, zda pacienti dostávali souběžnou terapii metforminem. Více pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (7,8 %), dosáhlo v týdnu 26 cílové hodnoty HbA1c ≤ 7,0 % v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (0,8 %). Tabulka 2: Změna HbA1c (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v týdnu 26v placebem kontrolované studii (FAS, LOCF) Studie Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) Změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) † (SE) Změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) † korigovaná placebem, (2stranný95% CI) Monoterapie, placebem kontrolovaná studie 25 mg alogliptinu jednou denně (n = 128) 7,91(0,788) -0,59(0,066) -0,57*(-0,80; -0,35) Přídatná kombinovaná léčba, placebem kontrolované studie 25 mg alogliptinu jednou denněs metforminem (n = 203) 7,93(0,799) -0,59(0,054) -0,48*(-0,67; -0,30) 25 mg alogliptinu jednou denně s derivátem sulfonylurey(n = 197) 8,09(0,898) -0,52(0,058) -0,53*(-0,73; -0,33) 25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem ± metformin nebo derivát sulfonylurey(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80; -0,41) 25 mg alogliptinu jednou denněs inzulínem ± metformin (n = 126) 9,27(1,127) -0,71(0,078) -0,59*(-0,80; -0,37) FAS = plný analytický souborLOCF = extrapolace posledních získaných údajů† Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot* Hodnota p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem a kombinovanou léčbou Tabulka 3: Změna HbA1c (%) oproti výchozímu stavu při podávání 25 mg alogliptinu v aktivně kontrolované studii (PPS, LOCF) Studie Průměrná výchozí hodnota HbA1c (%) (SD) Průměrná změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) † (SE) Změna oproti výchozí hodnotě HbA1c (%) † korigovaná léčbou (1stranný CI) Studie s přídatnou kombinovanou léčbou 25 mg alogliptinu jednou denně s metforminem versus derivát sulfonylurey a metformin Změna v týdnu 52 7,61 -0,76 -0,03 (n = 382) (0,526) (0,027) (-nekonečno; 0,059) Změna v týdnu 104 7,61 -0,72 (n = 382) (0,526) (0,037) -0,13* (-nekonečno; - 0,006) 25 mg alogliptinu jednou denně s thiazolidindionem a metforminem versus titrovaný thiazolidindion a metformin Změna v týdnu 26 8,25 -0,89 -0,47* (n = 303) (0,820) (0,042) (-nekonečno; -0,35) Změna v týdnu 52 8,25 -0,70 -0,42* (n = 303) (0,820) (0,048) (-nekonečno; -0,28) PPS = soubor podle protokoluLOCF = extrapolace posledních získaných údajů* Statisticky doložena minimálně stejná a vyšší účinnost† Průměr metodou nejmenších čtverců upravený podle předchozího stavu léčby hyperglykemie a výchozích hodnot Pacienti s poruchou funkce ledvin Účinnost a bezpečnost doporučených dávek alogliptinu byly zkoumány zvlášť v podskupině pacientů s diabetem mellitem 2. typu a těžkou poruchou funkce ledvin/terminálním stadiem onemocnění ledvin v jednom klinickém hodnocení kontrolovaném placebem (59 pacientů užívajících alogliptin a 56 pacientů užívajících placebo po 6 měsíců) a shledána v souladu s profilem získaným u pacientů s normální funkcí ledvin. Starší pacienti (věk ≥ 65 let) Účinnost alogliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku ≥ 65 let napříč souhrnnou analýzou pěti studií kontrolovaných placebem v trvání 26 týdnů byla v souladu s účinností u pacientů ve věku < 65 let. Navíc léčba 25 mg alogliptinu jednou denně vedla ke zlepšením oproti výchozímu stavu u hodnoty HbA1c v týdnu 52, která byla podobná jako hladina dosažená podáváním glipizidu (průměrná dávka = 5,4 mg). Důležité je, že i když alogliptin a glipizid vykazují obdobné změny v hodnotě HbA1c a glukózy v plazmě nalačno oproti výchozímu stavu, u pacientů, kteří dostávali 25 mg alogliptinu (5,4 %) byly výrazně méně časté hypoglykemické epizody v porovnání s pacienty, kteří dostávali glipizid (26,0 %). Klinická bezpečnost Kardiovaskulární bezpečnost V souhrnné analýze ze 13 studií byla celková incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody u pacientů léčených 25 mg alogliptinu srovnatelná s aktivní kontrolou nebo placebem. Kromě toho proběhla prospektivní randomizovaná studie kardiovaskulární bezpečnosti, do níž se zapojilo 5 380 pacientů s vysokým základním kardiovaskulárním rizikem. Hodnocen byl vliv alogliptinu ve srovnání s placebem (přidaných ke standardní péči) na výskyt velkých kardiovaskulárních příhod (MACE), které zahrnovaly dobu do prvního výskytu jakékoli příhody složeného parametru tvořeného úmrtím z kardiovaskulárních příčin, nefatálním infarktem myokardu nebo nefatální cévní mozkovou příhodou u pacientů s nedávnou (v posledních 15–90 dnech) akutní koronární příhodou. Při vstupu do studie činil průměrný věk pacientů 61 let, délka trvání diabetu 9,2 let a průměrná hladina HbA1c 8,0 %. Studie prokázala, že alogliptin nezvýšil riziko výskytu MACE oproti placebu (poměr rizik: 0,96; jednostranný 99% interval spolehlivosti: 0-1,16). Ve skupině s alogliptinem se MACE vyskytly u 11,3 % pacientů, ve skupině s placebem pak u 11,8 % pacientů. Tabulka 4. MACE hlášené v kardiovaskulární studii Počet pacientů (%) Alogliptin25 mg Placebo n=2 701 n=2 679 Primární složený cílový parametr (první výskyt úmrtí z KV příčin,nefatálního IM či cévní mozkové příhody) 305 (11,3) 316 (11,8) Úmrtí z kardiovaskulárních příčin* 89 (3,3) 111 (4,1) Nefatální infarkt myokardu 187 (6,9) 173 (6,5) Nefatální cévní mozková příhoda 29 (1,1) 32 (1,2) * Celkově (bez ohledu na příčinu) zemřelo 153 pacientů (5,7 %) ve skupině s alogliptinem a 173 pacientů (6,5 %) ve skupiněs placebem. K příhodě v rámci sekundárního složeného cílového parametru MACE (první výskyt jakéhokoli z následujících parametrů: úmrtí z KV příčin, nefatální IM, nefatální cévní mozková příhoda a urgentní revaskularizace kvůli nestabilní angině pectoris) došlo u 703 pacientů. Ve skupině s alogliptinem došlo k této příhodě u 12,7 % (344) pacientů, ve skupině s placebem pak u 13,4 % (359) pacientů (poměr rizik = 0,95; jednostranný 99 % interval spolehlivosti: 0-1,14). Hypoglykemie V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nižší, než u pacientů léčených 12,5 mg alogliptinu, aktivní kontrolou nebo placebem (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a 6,2 % v uvedeném pořadí). Většina těchto epizod měla mírnou až střední intenzitu. Celkový výskyt epizod těžké hypoglykemie byl u pacientů léčených 25 mg alogliptinu nebo 12,5 mg alogliptinu srovnatelný a byl nižší než výskyt u pacientů léčených aktivní kontrolou nebo placebem (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a 0,4 % v uvedeném pořadí). V prospektivní, randomizované, kontrolované kardiovaskulární studii byl výskyt hypoglykemie hlášený zkoušejícími u alogliptinu (6,7 %) podobný hodnotám u placeba (6,5 %); přípravky byly podávány jako přídatná léčba ke standardní péči. V klinické studii s alogliptinem v monoterapii byl výskyt hypoglykemie obdobný jako v případě placeba a nižší než při podávání placeba v jiné studii v přídatné léčbě k derivátu sulfonylurey. Vyšší četnost výskytu hypoglykemie byla pozorována v případě trojité terapie s thiazolidindionem a metforminem a v kombinaci s inzulínem, než bylo pozorováno u jiných inhibitorů DPP-4. Pacienti (věk ≥ 65 let) s diabetem mellitem 2. typu jsou považováni za náchylnější k hypoglykemickým epizodám než pacienti ve věku < 65 let. V souhrnné analýze údajů z 12 studií byla celková četnost jakýchkoli epizod hypoglykemie u pacientů ve věku ≥ 65 let léčených 25 mg alogliptinu (3,8 %) podobná jako u pacientů ve věku < 65 let (3,6 %). Pediatrická populace U pediatrických pacientů (ve věku 10 až 17 let) s diabetem mellitem 2. typu s nedostatečnou kontrolou glykémie navzdory dietetické léčbě a/nebo pohybové léčbě, se základní léčbou metforminem a/nebo inzulínem, anebo bez ní, byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná mezinárodní studie (6 zemí, 37 pracovišť). Celkem 151 pacientů (včetně 27 pacientů bez základní léčby a 124 pacientů léčených metforminem a/nebo inzulínem) bylo randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě alogliptinem 25 mg (n=75), nebo k podávání placeba (n=76) jednou denně. U primárního cílového parametru účinnosti, kterým byla změna hodnoty HbA1c v 26. týdnu oproti výchozímu stavu, u subjektů v celkovém souboru analýzy (Full Analysis Set, FAS) nebo v souboru podle protokolu (Per Protocol Set, PPS), analýze citlivosti FAS nebo v jakýchkoli podskupinách včetně pacientů bez základní antidiabetické léčby a pacientů se základní léčbou metforminem a/nebo inzulínem nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčbou 25 mg alogliptinu a podáváním placeba. Podobné výsledky byly pozorovány u sekundárních cílových parametrů změny hodnoty HbA1c oproti výchozímu stavu ve 12., 18., 39., a 52. týdnu u subjektů v souborech FAS a PPS. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5. Změna HbA1c v 26. týdnu oproti výchozímu stavuu pediatrických pacientů (10–17 let) s diabetem mellitem 2. typu, kterým byl jednou denně podáván alogliptin 25 mg nebo placebo Léčebnáskupina HbA1c (%)* Rozdíl v HbA1c (%) alogliptinvs. placebo* alogliptin 25 mg 0,091 ± 0,288(n=54) 0,102[–0,627; 0,831] placebo –0,011 ± 0,281(n=56) *Průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců ± S.E. [ ] ukazuje oboustranný 95% interval spolehlivostiS.E. = směrodatná chyba