RILTRAVA AEROSPHERE 5MCG/7,2MCG/160MCG Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy, ATC kód: R03AL11. Mechanismus účinku Přípravek Riltrava Aerosphere obsahuje budesonid, glukokortikosteroid a dvě bronchodilatační látky: glykopyrronium, dlouhodobě působící muskarinový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlouhodobě působící β2-sympatomimetikum. Budesonid je glukokortikosteroid, který má při vdechování rychlý (během několika hodin) protizánětlivý účinek závislý na dávce v dýchacích cestách. Glykopyrronium je dlouhodobě působící muskarinový antagonista, který se často označuje jako anticholinergikum.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Hlavním místem působení anticholinergik jsou muskarinové receptory umístěné v dýchacích cestách. V dýchacích cestách vyvolává farmakologické účinky inhibicí receptoru M3 hladkého svalu, což vede k bronchodilataci. Antagonismus je kompetitivní a reverzibilní. Prevence bronchokonstrikce vyvolané methylcholinem a acetylcholinem závisela na dávce a trvala více než 12 hodin. Formoterol je selektivní β2-sympatomimetikum, které vede u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest při vdechování k rychlé a dlouhodobě působící relaxaci hladkého svalstva dýchacích cest. Bronchodilatační účinek je závislý na dávce s nástupem účinku během 1-3 minut po inhalaci. Trvání účinku je nejméně 12 hodin po použití jedné dávky. Klinická účinnost Účinnost a bezpečnost přípravku Riltrava Aerosphere byla hodnocena u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN ve dvou randomizovaných studiích s paralelními skupinami ETHOS a KRONOS. Obě studie byly multicentrické, dvojitě zaslepené. Pacienti byli symptomatičtí s hodnocením podle COPD Assessment Test (CAT) skóre ≥ 10 při léčbě dvěma nebo více udržovacími terapiemi denně po dobu nejméně 6 týdnů před screeningem. Studie ETHOS byla 52týdenní studie (n = 8588 randomizovaných pacientů; 60 % mužů, průměrný věk 65 let), která porovnávala dvě inhalace z přípravku Riltrava Aerosphere dvakrát denně, dihydrát formoterol-fumarátu/glykopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramů a dihydrát formoterol--fumarátu/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramů. Pacienti měli středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (post-BDT FEV1 ≥ 25 % až < 65 % n. h.) a v roce před screeningemmuseli mít pacienti v anamnéze jednu nebo více středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN. Podíl pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN byl 29 %, 61 %, resp. 11 %. Průměrná výchozí hodnota FEV1 ve všech skupinách byla 1021-1066 ml a během screeningubylo průměrné post-BDT FEV1 43 % n. h. a průměrné skóre CAT bylo 19,6. Primárním cílovým parametrem studie ETHOS byla míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN při léčbě přípravkem Riltrava Aerosphere ve srovnání s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI. Studie KRONOS byla 24týdenní studie (n = 1902 randomizovaných pacientů; 71 % mužů, průměrný věk 65 let), která porovnávala dvě inhalace z přípravku Riltrava Aerosphere dvakrát denně, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramů, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramů a open label aktivní komparátor dihydrát formoterol-fumarátu /budesonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogramů. Pacienti měli středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (post-BDTFEV1 ≥ 25 % až < 80 % n. h.). Podíl pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN byl 49 %, 43 %, resp. 8 %. Průměrná výchozí hodnota FEV1 ve všech skupinách byla 1050-1193 ml a během screeningu bylo průměrné post-BDT FEV1 50 % n. h., více než 26 % pacientů uvedlo v anamnéze jednu nebo více středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN v uplynulém roce a průměrné skóre CAT bylo 18,3. U části subjektů došlo k prodloužení studie o 28 týdnů na dobu až 52 týdnů léčby. Primárními cílovými parametry studie KRONOS byla při léčbě hodnota FEV1 plochy pod křivkou v závislosti na čase od 0-4 hodin (FEV1 AUC0-4) po dobu 24 týdnů pro přípravek Riltrava Aerosphere ve srovnání s FOR/BUD MDI a změna hodnoty FEV1 před podáním ranní dávky (trough) ve srovnání s výchozí hodnotou během 24 týdnů pro přípravek Riltrava Aerosphere ve srovnání s FOR/GLY MDI. Při vstupu do studie byla nejčastěji hlášena udržovací léčba CHOPN ve studiích ETHOS a KRONOS ICS + LABA + LAMA (39 %, 27 %) ICS + LABA (31 %, 38 %) a LAMA + LABA (14 % 20 %). Vliv na exacerbace Středně těžké nebo těžké exacerbace: V 52týdenní studii ETHOS přípravek Riltrava Aerosphere významně snížil roční míru středně těžkých/těžkých exacerbací v průběhu léčby o 24% (95% CI: 17, 31; p < 0,0001) ve srovnání s FOR/GLY MDI (poměr; 1,08 vs. 1,42 příhod na pacientorok) a o 13 % (95% CI: 5, 21; p = 0,0027) ve srovnání s FOR/BUD MDI (poměr; 1,08 vs. 1,24 příhod na pacientorok). Přínosy pozorované u roční míry středně těžkých/těžkých exacerbací CHOPN během 24 týdnů ve studii KRONOS byly obecně konzistentní s přínosy pozorovanými ve studii ETHOS. Zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI bylo statisticky významné; avšak zlepšení ve srovnání s FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH nedosáhlo statistické významnosti. Těžké exacerbace (vedoucí k hospitalizaci nebo úmrtí): Ve studii ETHOS snížil přípravek Riltrava Aerosphere roční míru těžkých exacerbací při léčbě o 16 % (95% CI: -3, 31; p = 0,0944) ve srovnání s FOR/GLY MDI (poměr; 0,13 vs. 0,15 příhod na pacientorok) a o 20 % (95% CI: 3, 34; p = 0,0221, nepovažuje se za statisticky významné při úpravě pro všechna vícenásobná srovnání) ve srovnání s FOR/BUD MDI (poměr; 0,13 vs. 0,16 příhod na pacientorok). V obou studiích byl přínos na prevenci exacerbací pozorován u pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN. Vlivy na plicní funkce Ve studiích ETHOS a KRONOS zlepšil přípravek Riltrava Aerosphere funkci plic (FEV1) při léčbě ve srovnání s FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI (viz tabulka 2 pro studii ETHOS a tabulka 3 pro studii KRONOS). V obou studiích přetrvával účinek po dobu 24 týdnů léčby, resp. po dobu 52 týdnů léčby u studie ETHOS. Tabulka 2: Analýzy plicních funkcí - ETHOS (spirometrická dílčí studie) Riltrava FOR/GL FOR/BUD Rozdíl v léčbách Aerosphere Y MDI MDI 95% CI (n = 747) (n = 779) (n = 755) Riltrava Riltrava Aerosphere vs. Aerosphere vs. FOR/GLY FOR/BUD MDI MDI Trough FEV1 (ml) během 24 týdnů, LSprůměrná změna od výchozíhodnoty (SE) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml(25, 60)p < 0,0001 76 ml(58, 94)p < 0,0001 # FEV1 AUC0-4během 24 týdnů;průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml(31, 66)p < 0,0001 # 99 ml(82, 117)p < 0,0001 # hodnota p není upravena na multiplicitu v hierarchickém testovacím plánu LS = nejmenší čtverce, SE = standardní odchylka, CI = interval spolehlivosti, n = počet v populaci Intent-to-Treat Tabulka 3: Analýzy plicních funkcí - KRONOS Riltrav FOR/G FOR/B FOR/B Rozdíl v léčbách a LY UD UD 95% CI Aerosp MDI MDI TBH Riltrava Riltrava Riltrava here (n = 62 (n = 31 (n = 31 Aerosphere Aerosphere Aerosphere (n = 63 5) 4) 8) vs. vs. vs. 9) FOR/GLY FOR/BUD FOR/BUD MDI MDI TBH Trough FEV1 147 125 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml 74 ml 59 ml (ml) během (6,5) (6,6) (4, 39) (52, 95) (38, 80) 24 týdnů, LS p = 0,0139 p < 0,0001 p < 0,0001 # průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) FEV1 AUC0-4 305 288 201 214 16 ml 104 ml 91 ml během (8,4) (8,5) (11,7) (11,5) (-6, 38) (77, 131) (64, 117) 24 týdnů; p = 0,1448 # p < 0,0001 p < 00001 průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) # hodnota p není upravena pro multiplicitu v hierarchickém testovacím plánu LS = nejmenší čtverce, SE = standardní odchylka, CI = interval spolehlivosti, n = počet v populaci Intent-to-Treat Úleva od příznaků Ve studii ETHOS se skóre průměrné výchozí hodnoty dušnosti pohybovalo od 5,8 - 5,9 ve všech léčebných skupinách. Přípravek Riltrava Aerosphere významně zlepšil dušnost (měřeno podle fokálního skóre Transition Dyspnoea Index (TDI) po dobu 24 týdnů) ve srovnání s FOR/GLY MDI (0,40 jednotek; 95% CI: 0,24; 0,55; p < 0,0001) a ve srovnání s FOR/BUD MDI (0,31 jednotek; 95% CI: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Zlepšení přetrvávalo po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS se skóre průměrné výchozí hodnoty dušnosti pohybovalo od 6,3 - 6,5 ve všech léčebných skupinách. Přípravek Riltrava Aerosphere významně zlepšil dušnost během 24 týdnů ve srovnání s FOR/BUD TBH (0,46 jednotek; 95% CI: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI, resp. FOR/BUD MDI nedosáhla statistické významnosti. Kvalita života související se zdravím Ve studii ETHOS přípravek Riltrava Aerosphere významně zlepšil zdravotní stav u daného onemocnění (podle celkového skóre St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]) po dobu 24 týdnů ve srovnání s FOR/GLY MDI (zlepšení -1,62; 95% CI: -2,27; -0,97; p < 0,0001 ) i ve srovnání s FOR/BUD MDI (zlepšení -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Zlepšení přetrvávala po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS nedosáhla zlepšení ve srovnání s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH statistické významnosti. Použití záchranné léčby Ve studii ETHOS přípravek Riltrava Aerosphere významně snížil použití záchranné léčby v průběhu léčby po dobu 24 týdnů ve srovnání s FOR/GLY MDI (rozdíl mezi léčbami -0,51 inhalací/den; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i pro FOR/BUD MDI (rozdíl mezi léčbami-0,37 inhalací/den; 95% CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Snížení přetrvávalo po dobu 52 týdnů. Ve studii KRONOS nebyly rozdíly ve srovnání s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI, resp. FOR/BUD TBH statisticky významné. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Riltrava Aerosphere u všech podskupin pediatrické populace u CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).