BORTEZOMIB ACCORD 1MG Prášek pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG01. Mechanismus účinku Bortezomib je proteazomový inhibitor.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex, který odbourává ubikvitinované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, jejímž konečným výsledkem je odumření nádorových buněk. Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 µM bortezomib neinhibuje žádný ze širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že bortezomib disociuje z proteazomu s t ½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je reverzibilní. Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně. Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib snižuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinice včetně mnohočetného myelomu. Údaje z in vitro, ex-vivo na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány u pacientů s mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem. Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u 682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m 2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m 2 ) a prednisonem (60 mg/m 2 ) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m 2 ) a prednisonem (60 mg/m 2 ) ke zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po maximálně 9 cyklů (přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu podle Karnofského byla 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 % případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 10 9 /l. Podobný podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni). V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru doby do progrese a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Mrdián doby dalšího sledování byl 16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,1 měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA Cílový parametr účinnosti Bz+M+P n = 344 M+P n = 338 Doba do progrese – Příhody n (%) 101 (29) 152 (45) Medián a (95% CI) 20,7 měsíce(17,6; 24,7) 15,0 měsíce(14,1; 17,9) poměr rizika b (95% CI) 0,54(0,42; 0,70) hodnota p c 0,000002 Přežití bez progresePříhody n (%) 135 (39) 190 (56) Medián a (95% CI) 18,3 měsíce(16,6; 21,7) 14,0 měsíce(11,1; 15,0) Poměr rizika b (95% CI) 0,61(0,49; 0,76) hodnota p c 0,00001 Celkové přežití*Příhody (úmrtí) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Medián a (95% CI) 56,4 měsíce(52,8; 60,9) 43,1 měsíce(35,3; 48,3) Poměr rizika b (95% CI) 0,695(0,567; 0,852) hodnota p c 0,00043 Poměr odpovědípopulace e n = 668 n = 337 n = 331 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5 (1) 0 CR + PR f n (%) 238 (71) 115 (35) hodnota p d < 10-10 Snížení sérového M-proteinupopulace g n = 667 n = 336 n = 331 ≥ 90 % n (%) 151 (45) 34 (10) Doba do první odpovědi u CR + PR Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce Medián a trvání odpovědi CR f 24,0 měsíce 12,8 měsíce CR + PR f 19,9 měsíce 13,1 měsíce Doba do další léčbyPříhody n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Medián a (95% CI) 27,0 měsíce(24,7; 31,1) 19,2 měsíce(17,0; 21,0) Poměr rizika b (95% CI) 0,557(0,462; 0,671) hodnota p c < 0,000001 a Odhad podle Kaplan-Meiera. b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a území. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro VMP c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: β2-microglobulin, albumin a území d Hodnota p pro poměr odpovědí (CR + PR) podle Cochranova-Mantelova-Haenszelova chi- kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním *Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval spolehlivosti Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími cytostatiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-2005-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před transplantací kmenových buněk. Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzDx, n = 240) srovnáván s kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzDx dostali čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m 2 podávaného intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a perorálního dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech 9 až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu). Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (87 %) pacientů ve skupině BzDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem. Druhotné výstupy účinnosti zahrnovaly podíl odpovědí (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-01 Výstupy BzDx VDDx OR; 95% CI;hodnota P a IFM-2005-01 n = 240 (ITTpopulace) n = 242 (ITTpopulace) RR (po indukci) *CR + nCR 14,6 (10,4; 19,7) 6,2 (3,5; 10,0) 2,58 (1,37; 4,85); CR + nCR + VGPR + PR % 77,1 (71,2; 82,2) 60,7 (54,3; 66,9) 0,003 (95% CI) 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001 RR (po transplantaci) b CR + nCR 37,5 (31,4; 44,0) 23,1 (18,0; 29,0) 1,98 (1,33; 2,95); CR + nCR + VGPR + PR % 79,6 (73,9; 84,5) 74,4 (68,4; 79,8) 0,001 (95% CI) 1,34 (0,87; 2,05); 0,179 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to treat; RR=poměr odpovědi;Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds ratio *Primární výstup aOR pro podíl odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměr rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochran Mantel-Haenszelova testu. bPoměr odpovědí po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci (42/240 [18% ] u BzDx skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDx). Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz. Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a dexamethasonem (BzTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/m 2 podávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu (podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a dále na 200 mg denně). Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s BzTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti 16 % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24,0 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů byl 6,0 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměr odpovědí po indukci a po transplantaci (CR + nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Druhotné cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13. Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY 3010 Výstupy BzTDx TDx OR; 95% CI; Phodnota a MMY-3010 n = 130(ITT populace) n = 127(ITT populace) *RR (po indukci) CR + nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); CR + nCR + PR % (95% CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) < 0,001 a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001 a *RR (po transplantaci) CR + nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 CR + nCR + PR % (95% CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001 a CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat; RR=poměr odpovědí;Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx = thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio *Primární výstup aOR pro podíl odpovědí založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu. Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz. Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při doporučené dávce 1,3 mg/m 2 : v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason (dex) u 669 pacientů s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – 3 předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů v relapsu a s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění. Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně prodloužila přežití a významně zvýšila poměr odpovědí ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití významně delší a podíl odpovědí na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali bortezomib. Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i poměr odpovědí) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem. U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu, stavu onemocnění, stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl poměr odpovědí 32 % (10/32) a u pacientů, kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl poměr odpovědí 31 % (21/67). Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ 2předchozí léčby Události závislé na čase Bz n=333 a Dex n=336 a Bzn=132a Dex n=119 a Bz n=200 a Dex n=217 a Bz n=202 a TTP, dny [95% CI] 189 b [148;211] 106 b [86;128] 212 d [188;267] 169 d [105;191] 148 b [129;192] 87 b [84;107] 210[154; 281] přežití 1 rok % [95% CI] 80 d [74;85] 66 d [59;72] 89 d [82;95] 72 d [62;83] 73[64;82] 62[53;71] 60 Nejlepší odpověď(%) Bz n=315 c Dex n=312 c Bz n=128 Dex n=110 Bz n=187 Dex n=202 Bz n=193 CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + nCR 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+ nCR + PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26) d 64 (34)b 27 (13) b (27)** CR + nCR+ PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** Medián trváníDny (měsíce) 242(8,0) 169(5,6) 246(8,1) 189(6,2) 238(7,8) 126(4,1) 385* Doba do odpovědiCR + PR (dny) 43 43 44 46 41 27 38* a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT) b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu p< 0,0001 c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) TTP = doba do progrese CI = interval spolehlivosti Bz = bortezomib; Dex = dexamethason CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval, pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnocených pacientů. Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (7 %)]. Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že dostávali 1,3 mg/m 2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (Complete response = CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ 2 nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů. Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem jak u subkutánního, tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15). Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu bortezomib intravenózní rameno bortezomib subkutánní rameno Populace s hodnotitelnou odpovědí n = 73 n = 145 Podíl léčebných odpovědí po 4 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 31 (42) 61 (42) p-hodnota a 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Podíl léčebných odpovědí po 8 cyklech n (%) ORR (CR+PR) 38(52) 76(52) p-hodnota a 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populace Intent to Treat b n = 74 n = 148 TTP, měsíce 9,4 10,4 (95% CI) (7,6;10,6) (8,5;11,7) poměr rizika (95% CI) c 0,839 (0,564; 1,249) p-hodnota d 0,38657 Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,2 (95% CI) (6,7;9,8) (8,1;10,8) Poměr rizika (95% CI) c 0,824 (0,574; 1,183) p-hodnota d 0,295 Celkové jednoleté přežití (%) e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0) a p-hodnota je pro non-inferioritní hypotézu, že rameno subkutánní udrží alespoň 60 % odpovědi ramene intravenózního. b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem. c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační factory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby. e Střední doba sledování je 11,8 měsíce. Kombinovaná léčba bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-3001) Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala bezpečnost a účinnost bortezomibu plus pegylovaný liposomální doxorubicin a monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro transplantace krve a kostní dřeně). Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala snížení rizika TTP o 45 % (95% CI; 29-57%, p<0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem. Finální analýza OS prováděná po střední době sledování 8,6 let neprokázala žádné podstatné rozdíly OS mezi dvěma rameny léčby. Střední doba OS byla 30,8 měsíce (95% CI; 25,2-36,5 měsíce) u pacientů s monoterapií přípravkem bortezomib a 33,0 měsíce (95% CI; 28,9-37,1 měsíců) u pacientů s léčbou kombinující přípravek bortezomib s pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Kombinovaná léčba s bortezomibem a s dexamethasonem Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibu z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena statistická analýza párové shody. Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině (např. přípravek) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů. Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných údajů. Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR (CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p<0,001), PFS (hazard ratio [poměr rizik] 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p=0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p=0,001) pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem. Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relapsu mnohočetného myelomu bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE) za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě byla zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m 2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37), ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem 83 pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu opakovaných cyklů léčby bortezomibem. Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4). Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzR-CAP; n=243) s kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n=244) u dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v rameni BzR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m 2 ; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21. dnem), rituximab 375 mg/m 2 intravenózně 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m 2 intravenózně 1. den; doxorubicin 50 mg/m 2 intravenózně 1. den a prednison 100 mg/m 2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem. Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do progrese nemoci, dobu do další protilymfomové léčby, trvání intervalu bez léčby, celkový výskyt odpovědi a výskyt úplné odpovědi, celkové přežití a trvání odpovědi. Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy: medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index - IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián=17 týdnů) a trvání následného sledování (medián=40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a 17 % pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16: Tabulka 16: Výsledky účinnosti ze studie LYM-3002 Cílový parametr účinnosti BzR-CAP R-CHOP n: všichni zařazení pacienti(ITT) 243 244 Přežití bez progrese nemoci (IRC) a Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HR db (95% CI)=0,63 (0,50;0,79)hodnota p d < 0,001 Medián c (95% CI) (měsíce) 24,7 (19,8;31,8) 14.4 (12; 16,9) Výskyt odpovědi n: pacienti vyhodnotitelní na odpověď 229 228 Celková úplná odpověď(CR+CRu) f n(%) 122 (53,3 %) 95(41,7 %) OR e (95% CI)=1,688 (1,148;2,481)hodnota p g =0,007 Celková radiologickáodpověď (CR+CRu+PR) h n(%) 211 (92,1 %) 204 (89,5 %) OR e (95% CI)=1,428 (0,749;2,722)hodnota p g =0,275 a Na základě vyhodnocení nezávislou posudkovou komisí (pouze radiologické údaje). b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP. c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem). d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP. f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH. CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti, HR=poměr rizik; OR= Odds Ratio; ITT=intent to treat Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve skupině R-CHOP (poměr rizik [HR]=0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,1 měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,1 měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BzR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců. Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL) Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomibu nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce, ledvin a jater). U 49 vyhodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m 2 za týden a 1,3 mg/m 2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u 67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné skupinou Children´s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a mladých dospělých pacientů s lymfoidními malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván ve 3 blocích. Přípravek Bortezomib Accord byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému toxickému překrývání se současně podávanými přípravky. Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu 18 měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buňkovou ALL (n = 22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2 ). Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let (rozsah 1 až 26). Pokud byl přípravek Bortezomib Accord přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacientů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou pouze touto základní chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčbném režimu s přípravkem Bortezomib Accord ve srovnání s předchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupněm ≥ 3 pro neutropenii 24 % versus 19 % v bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2), hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus 5 % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).