RIULVY 174MG Enterosolventní tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX10 Mechanismus účinku Mechanismus terapeutického účinku tegomil-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně objasněn.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Tegomil-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu, monomethyl- fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl-fumarátu je zřejmě primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid- derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2- dependentních antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]). Farmakodynamické účinky Účinky na imunitní systém Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu a tegomil-fumarátu, významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty v předklinických modelech. V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů pomocí down-regulace prozánětlivých skupin cytokinů (T H1, T H17) a modulaci směrem k produkci protizánětlivých cytokinů (TH2). Dimethyl-fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v mnohočetných modelech zánětlivého a neurozánětlivého poškození. Ve studiích fáze 3 (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl- fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 910 lymfocytů/mm 3 ), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN. Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje, že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě dimethyl-fumarátem před jejím ukončením. Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 10 9 /l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 1, 2 a 3 s 95 % bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy- Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910 Podíl pacientů zotavujících se na LLN lymfocytů/mm3 z výchozí hodnoty zotavení (RBL) Počet rizikových pacientů týdny RBL: ALC<500buněk/mm 3 18 6 4 RBL: ALC<500 to <800 124 33 17 buněk/mm 3 RBL: ALC<800 to <910 86 12 4 buněk/mm 3 Tabulka 1: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií Počet pacientů v riziku s lehkou lymfopenií a Výchozí stav, n = 86 12. týden, n = 12 24. týden, n = 4 Podíl pacientů, kteří dosáhli 0,81 0,90 LLN (95 % IS) (0,71; 0,89) (0,81; 0,96) a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií. Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií Počet pacientů v riziku se středně těžkou lymfopenií a Výchozí stav, n = 124 12. týden, n = 33 24. týden, n = 17 Podíl pacientů, kteří dosáhli 0,57 0,70 LLN (95 % IS) (0,46; 0,67) (0,60; 0,80) a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií. Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií Počet pacientů v riziku s těžkou lymfopenií a Výchozí stav, n = 18 12. týden, n = 6 24. týden, n = 4 Podíl pacientů, kteří dosáhli 0,43 0,62 LLN (95 % IS) (0,20; 0,75) (0,35; 0,88) a Pacienti s ALC < 500 lymfocytů/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií . Klinická účinnost a bezpečnost Tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát jsou po perorálním podání rychle metabolizovány esterázami na stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, než se dostanou do krevního oběhu. Byla prokázána farmakokinetická srovnatelnost tegomil-fumarátu s dimethyl-fumarátem prostřednictvím analýzy expozice monomethyl-fumarátu (viz bod 5.2 ), proto se očekává, že profily účinnosti budou podobné. Také povaha, vzor a frekvence nežádoucích účinků hlášených z obou klíčových studií bioekvivalence byly podobné pro tegomil-fumarát a dimethyl-fumarát. Klinické studie s dimethyl-fumarátem U pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS) byly provedeny dvě 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (studie DEFINE s 1 234 pacienty a studie CONFIRM s 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS. Účinnost (viz tabulka 4) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na Kurtzkeho rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) potvrzující nejméně jednu gadoliniem enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát. Ve studii DEFINE měli pacienti následující střední výchozí charakteristiky: věk 39 let, trvání onemocnění 7,0 let, skóre EDSS 2,0. Navíc 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 28 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu RS. V MR kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, ve výchozím stavu Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 1,4). Ve studii CONFIRM měli pacienti následující medián výchozí charakteristiky: věk 37 let, trvání onemocnění 6,0 let, skóre EDSS 2,5. Navíc 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % dříve podstoupilo jinou schválenou léčbu RS. V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, ve výchozím stavu Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 2,4). Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou letech léčby. ARR pro glatiramer acetát a placebo byla ve studii CONFIRM 0,286 a 0,401, což odpovídá snížení o 29 % (p=0,013), což je v souladu se schválenými informacemi o předepisování. Tabulka 4: Klinické a MR cílové parametry ve studiích DEFINE a CONFIRM Studie DEFINE Studie CONFIRM Placebo Dimethyl-fumarát 240 mgdvakrát denně Placebo Dimethyl-fumarát 240 mgdvakrát denně Glatiramer- acetát Klinické cílové parametry a Počet pacientů 408 410 363 359 350 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Poměr výskytu (95 % IS) 0,47 0,56 0,71 (0,37; 0,61) (0,42; 0,74) (0,55; 0,93) Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Poměr rizik (95 % IS) 0,51(0,40; 0,66) 0,66(0,51; 0,86) 0,71(0,55; 0,92)Studie DEFINE Poměr pacientů sprokázanou progresí postižení v průběhu 12 týdnů 0,271 0,164** 0,169 0,128 # 0,156 # Poměr rizik (95 % IS) 0,62(0,44; 0,87) 0,79(0,52; 1,19) 0,93(0,63, 1,37) Podíl pacientů s prokázanou progresí postižení v průběhu 24 týdnů 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# Poměr rizik (95 % IS) 0,77(0,52; 1,14) 0,62(0,37, 1,03) 0,87(0,55; 1,38) Cílové parametry MR b Počet pacientů 165 152 144 147 161 Průměrný (medián) počet nových nebo nově se zvětšujícíchT2 lézí v průběhu 2 let 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9(11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)*** Průměrný poměr lézí (95 % IS) 0,15(0,10; 0,23) 0,29(0,21; 0,41) 0,46(0,33; 0,63) Průměrný (medián) počet Gd lézí po 2 letech 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7(0,0)** Poměr šancí (95 % IS) 0,10(0,05, 0,22) 0,26(0,15, 0,46) 0,39(0,24; 0,65) Průměrný (medián) počet nových T1 hypointenzních lézí v průběhu 2 let 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5 (2,0)** Průměrný poměr lézí (95 % IS) 0,28(0,20; 0,39) 0,43(0,30; 0,61) 0,59(0,42; 0,82) a Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru); b MR analýza použila MR kohortu *p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno 1 736 vhodných pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem o síle 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti, kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let. Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem o síle 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119, 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se upravená hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE. Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako 6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů, kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký. Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita onemocnění definována následovně: Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MR mozku (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) nebo, Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před dvěma lety (n=177 v DEFINE; n=141 v CONFIRM). Pediatrická populace Účinnost tegomil-fumarátu u dětských pacientů nebyla stanovena. Protože však byla prokázána bioekvivalence tegomil-fumarátu a dimethyl-fumarátu u dospělých, na základě těchto výsledků se očekává, že ekvimolární dávky tegomil-fumarátu povedou k podobným hladinám expozice monomethyl-fumarátu u dospívajících subjektů s RRMS ve věku 13 až 17 let, jaké byly pozorovány u této populace s dimethyl-fumarátem. Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny v randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami u pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 mcg i.m. jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MR mozku v 96. týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy pro primární cílový parametr. Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 na MR v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MR) byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a. Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8 ).