Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobce
SpringWorks Therapeutics Ireland Limited (NL)
ATC kód
L01XX81
Zdroj
CBG
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika; ATC kód: L01XX81
Mechanismus účinku
Nirogacestat je reverzibilní a nekompetitivní inhibitor gama-sekretázy, který blokuje proteolytickou aktivaci receptoru Notch.
Srdeční elektrofyziologie
Účinky koncentrace nirogacestatu na prodloužení intervalu QTc byly předpovězeny pomocí modelové analýzy. 90% intervaly spolehlivosti pro předpokládanou průměrnou změnu QTcF byly pod hranicí 10 ms při očekávané Cmax u supraterapeutických dávek. Proto není s terapeutickým dávkováním přípravku Ogsiveo spojeno klinicky významné prodloužení intervalu QTcF.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie DeFi byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u dospělých pacientů s progredujícími desmoidními nádory. Byli zařazeni pacienti s histologicky potvrzenými desmoidními nádory, které progredovaly o ≥ 20 % podle RECIST v1.1 během 12 měsíců před zařazením a u nichž pokračující progrese nemoci nepředstavovala okamžité významné riziko. Randomizace byla stratifikována podle lokalizace cílového nádoru (intraabdominální nebo extraabdominální). Pacienti s vícečetnými cílovými nádory v obou lokalizacích byli klasifikováni jako intraabdominální. Pacienti dostávali 150 mg nirogacestatu nebo placebo perorálně dvakrát denně v 28denních cyklech až do progrese onemocnění, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity. Primární měřenou účinností bylo přežití bez progrese (PFS). Progrese byla určena radiograficky podle RECIST v1.1 prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení zobrazovacích metod, nebo klinickým hodnocením zkoušejícího potvrzeným centrálním nezávislým posudkem, případně úmrtím z jakékoli příčiny. Dalšími měřenými parametry účinnosti byly objektivní míra odpovědi (ORR), změna oproti výchozímu stavu v intenzitě bolesti v cyklu 10, změna závažnosti příznaků specifických pro desmoidní nádory v cyklu 10 oproti výchozímu stavu, změna ve funkčním zapojení a fyzické funkci v cyklu 10 oproti výchozímu stavu a změna celkové kvality života v cyklu 10 oproti výchozímu stavu. Bolest byla měřena 7denním průměrem položky č. 3 (tj. nejhorší bolest) z dotazníku Brief Pain Inventory (BPI) Short Form. Závažnost příznaků specifických pro desmoidní nádory a fyzická funkce byly hodnoceny pomocí škály GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS).
Celkem bylo randomizováno 142 pacientů: 70 do skupiny s nirogacestatem a 72 do skupiny s placebem. Medián věku byl 34 let (rozmezí: 18 až 76 let); 4 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více;
65 % tvořily ženy; 83 % byli běloši, 6 % černoši, 3 % Asijci a 8 % jiní; 73 % mělo výkonový stav podle ECOG PS 0, 27 % ECOG PS 1 a méně než 1 % ECOG PS 2. Dvacet tři procent pacientů mělo intraabdominální nebo kombinované nádory, 77 % mělo pouze extraabdominální nádory. Čtyřicet jedna procent pacientů mělo multifokální onemocnění a 59 % mělo jediné ložisko. U 105 pacientů se známým somatickým mutačním stavem mělo 81 % mutaci CTNNB1 a 21 % mutaci APC. Sedmnáct procent mělo rodinnou anamnézu familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dvacet tři procent pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí léčbu a 44 % mělo za sebou ≥ 3 linie předchozí terapie.
Předchozí léčba zahrnovala systémovou léčbu (61 %), chirurgii (53 %) a radioterapii (23 %). Třicet šest procent pacientů bylo dříve léčeno chemoterapií a 33 % inhibitorem tyrosinkinázy. Padesát procent mělo při vstupu do studie skóre ≥ 2 v položce 3 (nejhorší bolest) v dotazníku BPI‑SF.
Výsledky účinnosti u ITT populace, která zahrnovala všechny randomizované pacienty, jsou uvedeny níže. Zlepšení v PFS a ORR bylo ve prospěch nirogacestatu bez ohledu na výchozí charakteristiky, včetně lokalizace nádoru a typu předchozí léčby.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti u pacientů s desmoidními nádory progredujícími podle kritérií RECIST 1.1
Nirogacestat n = 70
Placebo n = 72
Přežití bez progrese (PFS)
Počet (%) pacientů s příhodou
12 (17)
37 (51)
Radiografická progrese
a
11 (16)
30 (42)
Klinická progrese
a
1 (1)
6 (8)
Úmrtí
0
1 (1)
Medián (měsíce) (95 % CI)
b
NR (NR, NR)
15,1 (8,4; NR)
Poměr rizik (95 % CI)
0,29 (0,15; 0,55)
p-hodnota
c
< 0,001
Míra objektivní odpovědi (ORR)
a
ORR, n (%)
29 (41)
6 (8)
95% CI
d
(29,8; 53,8)
(3,1; 17,3)
CR
5 (7)
0
PR
24 (34)
6 (8)
p-hodnota
e
< 0,001
Zkratky: CI: interval spolehlivosti; CR: kompletní odpověď; ORR: míra objektivní odpovědi; PR: parciální odpověď; NR: nedosaženo
a Hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním přezkumem.
b Získáno pomocí metodologie Kaplana-Meiera.
c p-hodnota z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.
d Získáno pomocí exaktní metody založené na binomickém rozdělení.
e p-hodnota z dvoustranného Cochran-Mantel-Haenszelova testu.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS)
Poznámka: Medián a 95% intervaly spolehlivosti byly odhadnuty metodou Kaplana‑Meiera. Vzhledem k nízkému počtu příhod v ramenu s nirogacestatem nebylo možné odhadnout medián času do progrese pomocí Kaplanova‑Meierova odhadu.
Výsledky uváděné pacienty
Výsledky PFS byly podpořeny změnou od výchozí hodnoty v nejhorší bolesti uváděné pacienty, která upřednostňovala rameno s nirogacestatem v cyklu 10 (‑1,6 vs ‑0,2; LS průměrný rozdíl: ‑1,3; 95% interval spolehlivosti: ‑2,1 až ‑0,6; p < 0,001).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ogsiveo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě sarkomů měkkých tkání (informace o použití u pediatrické populace viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Průjem
U pacientů léčených nirogacestatem byl hlášen průjem (viz bod
4.8
). Pacienti, u kterých se během léčby nirogacestatem objeví průjem, mají být sledováni a léčeni pomocí léčivých přípravků proti průjmu. V případě průjmu 3. stupně, který přetrvává po dobu ≥ 3 dnů navzdory maximální léčbě, je třeba podávání nirogacestatu přerušit do doby, než se průjem zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájit podávání v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod
4.2
).
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní reakce, včetně makulopapulózní vyrážky, folikulitidy a hidradenitidy, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod
4.8
). Pacienti mají být po celou dobu léčby sledováni kvůli výskytu kožních reakcí a podle klinických potřeb má být zajištěna příslušná léčba. V případě kožních reakcí 3. stupně má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se reakce zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod
4.2
).
Toxické poškození ovaria
U žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem bylo hlášeno toxické poškození ovaria (viz bod
4.8
). Toxicita pro ovaria, identifikovaná na základě abnormálních hladin reprodukčních hormonů nebo příznaků perimenopauzy, byla hlášena u 75 % žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem ve studii DeFi. U 79 % žen ve fertilním věku byla během léčby hlášena reverzibilita této toxicity. Jsou dostupné následné informace pro všechny kromě dvou z 27 pacientek; po ukončení léčby byla toxicita pro ovaria hlášena jako ustupující u všech žen ve fertilním věku, pro které jsou dostupné údaje (viz bod
4.8
). Účinky nirogacestatu na fertilitu člověka nejsou známy. Na základě výsledků studií na zvířatech může být ženská fertilita narušena. Ženy ve fertilním věku musí být před zahájením léčby nirogacestatem informovány o riziku toxicity pro ovaria. Pacientky mají být sledovány z hlediska změn v pravidelnosti menstruačního cyklu nebo výskytu příznaků nedostatku estrogenu, včetně návalů horka, nočního pocení a vaginální suchosti.
Poruchy elektrolytů
Poruchy elektrolytové rovnováhy, včetně hypofosfatemie a hypokalemie, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod
4.8
). Hladiny fosfátu a draslíku mají být pravidelně sledovány a v případě potřeby doplňovány. V případě hypofosfatemie 3. stupně, která přetrvává po dobu ≥ 7 dnů navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod
4.2
). V případě hypokalemie 3. stupně jakékoli délky trvání, navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod
4.2
).
Poruchy jater
Zvýšení hladin ALT nebo AST bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali nirogacestat (viz bod
4.8
). Jaterní funkce mají být pravidelně sledovány. V případě ALT nebo AST ≥ 3 až 5x horní hranice normálních hodnot (ULN) má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se ALT, AST nebo obě hodnoty upraví na < 3x ULN nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně. V případě ALT nebo AST > 5násobku ULN má být podávání nirogacestatu trvale ukončeno (viz bod
4.2
).
Nemelanomové kožní nádory
Nemelanomové kožní nádory (bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom) byly hlášeny
u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod
4.8
). Vyšetření kůže má být provedeno před zahájením
léčby nirogacestatem a pravidelně během léčby. Případy mají být řešeny v souladu s klinickou praxí a pacienti mohou pokračovat v léčbě nirogacestatem bez úpravy dávkování.
Embryotoxický účinek – Antikoncepce u mužů a žen
Nirogacestat může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám (viz body
4.6
a 5.3). Pacientky musí být informovány o možném riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby nirogacestatem negativní těhotenský test. V případě amenorey u žen ve fertilním věku během léčby nirogacestatem je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku užívající nirogacestat musí během léčby a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod
4.6
). Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby okamžitě informovaly svého lékaře o známém nebo suspektním těhotenství a v případě otěhotnění musí léčbu nirogacestatem ukončit.
Mužům, kteří mají partnerky ve fertilním věku, má být doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby nirogacestatem a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu (viz bod
4.6
).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (viz body 2 a 6.1). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť SY (E 110) (viz body 2 a 6.1), která může způsobit alergické reakce.
Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“ (viz bod 6.1).
PillsCard reference image