BIMERVAX Injekční emulze

Farmakoterapeutická skupina: Vakcíny, covid-19, vakcíny, ATC kód: J07BN04 Mechanismus účinku BIMERVAX je rekombinantní proteinová vakcína, jejíž účinnou látkou (antigenem) je fúzní dimer (RBD) rekombinantní receptorové vazebné domény spike (S) proteinu SARS-CoV-2 – .‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po podání vzniká imunitní odpověď, jak na humorální i buněčné úrovni, proti RBD antigenu SARS-CoV-2. Neutralizující protilátky proti RBD doméně SARS-CoV-2 brání vazbě RBD na buněčný cíl ACE2, čímž blokují membránovou fúzi a virovou infekci. Přípravek BIMERVAX navíc indukuje antigenně specifickou T-buněčnou imunitní odpověď, která může přispět k ochraně proti onemocnění covid-19. Klinická účinnost Účinnost přípravku BIMERVAX byla odvozena porovnáním imunitních odpovědí (tzv. immunobridging) se schválenou vakcínou proti onemocnění covid-19, pro kterou byla stanovena účinnost vakcíny. Imunogenita Osoby ve věku 16 let a starší Imunogenita přípravku BIMERVAX byla hodnocena v jednom pivotním multicentrickém klinickém hodnocení fáze 2b (studie HIPRA-HH-2) a v jednom multicentrickém klinickém hodnocení fáze 3 (studie HIPRA-HH-5). HIPRA-HH-2 Studie HIPRA-HH-2 je dvojitě zaslepené, randomizované, aktivně kontrolované, multicentrické klinické hodnocení non-inferiority fáze 2b hodnotící imunogenitu a bezpečnost posilovací vakcíny BIMERVAX ve srovnání s mRNA vakcínou proti covidu-19 (tozinameran) u dospělých plně očkovaných proti onemocnění covid-19 vakcínou mRNA nejméně 6 měsíců před zařazením. Z tohoto klinického hodnocení fáze 2b byly vyloučeny těhotné ženy, osoby s oslabenou imunitou nebo osoby, které dostávaly imunosupresiva během předchozích 12 týdnů, a osoby s předchozí infekcí covid-19. U účastníků se také před studií vyžadoval minimální interval 3 měsíců po podání jakékoli imunoterapie (monoklonální protilátky, plazma). Bylo očkováno celkem 765 subjektů; 513 subjektů dostalo přípravek BIMERVAX a 252 subjektů dostalo mRNA vakcíny proti covid-19 (tozinameran). Celkem bylo analyzováno 751 subjektů (504 subjektů s přípravkem BIMERVAX a 247 subjektů s mRNA vakcínou proti covid-19) s vyloučením subjektů, které měly pozitivní test na covid-19 během 14 dnů od posilovací dávky. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (18–64 versus ≥ 65 let). Medián věku byl 42 let (rozmezí: 19 až 76 let), s podobnými věkovými rozmezími v ramenech s oběma vakcínami, včetně 7,4 % subjektů ve věku 65 let a starších ve skupině s vakcínou BIMERVAX a 7,1 % subjektů ve věku 65 let a starších ve skupině s mRNA vakcínou proti onemocnění covid-19. Imunogenita posilovací dávky přípravku BIMERVAX byla založena na posouzení geometrických průměrných titrů (GMT) neutralizačních protilátek měřených neutralizačním testem na bázi pseudovirionu (PBNA) proti kmenu SARS-CoV-2 (D614G), variantám beta, delta a omikron BA.1. Poměr GMT je výsledkem hodnot GMT (ID50) vakcíny mRNA covid-19 (tozinameran) / BIMERVAX. Non-inferiorita vakcíny BIMERVAX vůči mRNA vakcíně proti onemocnění covid-19 (tozinameran) je prokázána, pokud horní hranice 2stranného 95% intervalu spolehlivosti (IS) pro poměr GMT je < 1,4. Superiorita vakcíny BIMERVAX vůči mRNA vakcíně proti onemocnění covid-19 (tozinameran) je prokázána, pokud horní hranice 2stranného 95% intervalu spolehlivosti pro poměr GMT je < 1,0 (viz tabulka 2, sloupec pro poměr GMT). Tabulka 2: Poměr GMT po posilovací dávce pro vakcínu BIMERVAX oproti mRNA vakcíně proti onemocnění covid-19 (tozinameran) s titry neutralizujících protilátek (PBNA) proti SARS- CoV-2 (kmen D614G), beta, delta a omikron BA.1 za 14, 28, 98 a 182 dnů po posilovací dávce (populace podle protokolu) BIMERVAX n = 504 mRNA vakcína proti onemocněnícovid-19 (tozinameran)n = 247 mRNA vakcína proti onemocněnícovid-19 (tozinameran) /BIMERVAX GMT 95% IS GMT 95% IS Poměr GMT; (95% IS) 14. den po posilovací dávce Kmen D614G 1 949,44 1 696,03; 2 240,72 3 302,34 2 793,60; 3 903,73 1,69 (1,44; 2,00) Beta 4 268,18 3 701,04; 4 922,21 2 608,59 2 188,98; 3 108,63 0,61 (0,51; 0,73) Delta 1 459,98 1 282,22; 1 662,37 1 473,73 1 253,18; 1 733,10 1,01 (0,85; 1,20) Omikron BA.1 2 032,63 1 773,66; 2 329,40 1 209,23 1 019,34; 1 434,50 0,59 (0,50; 0,71) 28. den po posilovací dávce Kmen D614G 2 241,24 1 949,80; 2 576,24 2 947,35 2 494,84; 3 481,94 1,32 (1,12; 1,55) Beta 3 754,90 3 255,80; 4 330,50 2 437,02 2 046,38; 2 902,22 0,65 (0,54; 0,78) Delta 1 706,85 1 498,96; 1 943,58 1 508,08 1 283,26; 1 772,30 0,88 (0,74; 1,05) Omikron BA.1 1 516,12 1 322,89; 1 737,58 987,53 833,05; 1 170,66 0,65 (0,54; 0,78) 98. den po posilovací dávce (n: BIMERVAX: 78; n: tozinameran: 42 v podskupině podle protokolu) Kmen D614G 1 193,17 931,14; 1 528,94; 1 054,61 761,88; 1 459,83 0,88 (0,60; 1,30) Beta 1 980,37 1 526,63; 2 568,98 1 150,92 815,99; 1 623,32 0,58 (0,39; 0,88) Delta 1 981,10 1 547,00; 2 537,02 1 014,07 730,25; 1 408,20 0,51 (0,35; 0,76) Omikron BA.1 668,25 514,73; 867,56 400,71 283,27; 566,83 0,60 (0,40; 0,91) 182. den po posilovací dávce Kmen D614G 1 213,44 1 055,38; 1 395,17 752,09 636,46; 888,74 0,62 (0,53; 0,73) Beta 2 554,58 2 214,40; 2 947,01 1 774,54 1 489,68; 2113,88 0,69 (0,58; 0,83) Delta 2 306,86 2 025,18; 2 627,72 1256,46 1 068,85; 1 477,02 0,54 (0,46; 0,65) Omikron BA.1 882,67 769,93; 1 011,91 667,30 562,74; 791,28 0,76 (0,63; 0,91) n: počet účastníků v populaci podle protokolu. Zkratky: GMT = geometrický průměr titrů; IS: interval spolehlivosti; PBNA = neutralizační test na bázi pseudovirionu Imunogenita další posilovací dávky přípravku BIMERVAX byla hodnocena celkem u 288 osob ve věku 18 let a starších. Jedinci předtím absolvovali buď sérii 2 dávek mRNA vakcíny proti covidu-19 (tozinameran) a jedné dávky přípravku BIMERVAX (kohorta 1), nebo 3 dávky mRNA vakcíny proti covidu-19 (tozinameran) (kohorta 2) a byla jim podána další posilovací dávka přípravku BIMERVAX mezi 6 a 12 měsíci po předchozí dávce. Z tohoto počtu bylo analyzováno 190 subjektů v populaci účinnosti (80 subjektů v kohortě 1 a 110 subjektů v kohortě 2). Medián věku byl 49 let (rozmezí: 20 až 82 let), přičemž v obou kohortách bylo věkové rozmezí podobné, včetně 11,5 % subjektů ve věku 65 let a starších. Imunogenita přípravku BIMERVAX jako další posilovací dávky byla založena na posouzení geometrických průměrných titrů (GMT) neutralizačních protilátek měřených neutralizačním testem na bázi pseudovirionu (PBNA) proti variantám beta, delta, omikron BA.1 a omikron BA.4/5. Poměr GMT je výsledkem hodnot GMT (ID50) vakcíny mRNA proti onemocnění covid-19 (tozinameran) / další posilovací dávky přípravku BIMERVAX podané po 3 dávkách vakcíny proti onemocnění covid- 19 mRNA (tozinameran) nebo podané po 2 dávkách vakcíny mRNA proti onemocnění covid-19 a jedné dávce přípravku BIMERVAX. Superiority další posilovací dávky přípravku BIMERVAX bylo dosaženo, pokud horní hranice 2stranného 95% intervalu spolehlivosti (IS) pro poměr GMT byla < 1(viz tabulka 3, sloupec pro poměr GMT). Tabulka 3: Hladiny neutralizačních protilátek (PBNA) a poměr GMT po další posilovací dávce přípravku BIMERVAX, podané buď po základní sérii s vakcínou mRNA proti onemocnění covid-19 a posilovací dávce přípravku BIMERVAX (kohorta 1), nebo po základní sérii mRNA vakcínou proti onemocnění covid-19 a posilovací dávce vakcíny mRNA proti onemocnění covid- 19 (kohorta 2), proti beta, delta, omikron BA.1 a omikron BA.4/5 a 14, 98 a 182 dnů po posilovací dávce (populace podle protokolu) Kohorta 12 dávky mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19 + 2 dávky přípravku BIMERVAX Kohorta 23 dávky mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19 + 1 dávka přípravku BIMERVAX GMT (95% IS)Po 3. dávcen=38 GMT (95% IS)Po 4. dávcen=80 Poměr GMT (95% IS) GMT (95% IS)Po 3. dávcen=38 GMT (95% IS)Po 4. dávcen=110 Poměr GMT (95% IS) 14. den po posilovací dávce Beta 2 547,34(1 741,36;3 726,35) 5 790,20(4 371,05;7 670,09) 0,44(0,28; 0,68) 2 783,85(1 975,09;3 923,79) 6 383,89(5 057,19; 8 058,64) 0,44(0,31; 0,62) Delta 1 565,21(1 041,33;2 352,66) 5 199,90(3 752,82;7 204,97) 0,30(0,20; 0,46) 1 637,19(1 130,5;2 370,9) 4 085,85(3 057,24; 5 460,52) 0,40(0,28, 0,57) Omikron BA.1 1 528,68(970,94; 2 406,80) 3 580,61(2 492,90;5 142,92) 0,43(0,27; 0,69) 1 739,02(1 121,56;2 696,41) 4 049,01(2 795,38; 5 864,84) 0,43(0,28; 0,65) Omikron BA.4/5 1 094,55(720,53; 1 662,72) 2 945,40(2 216,80;3 913,50) 0,37(0,22; 0,62) 1 295,76(845,10;1 986,75) 2 506,46(1 849,64; 3 396,52) 0,52(0,34; 0,78) 98. den po posilovací dávce Beta 1 544,65(773,99; 3 082,64) 4 609,95(3 474,24;6 116,91) 0,34(0,16; 0,69) 1 601,47(849,42;3 019,37) 3 743,39(2 951,87; 4 747,14) 0,43(0,23; 0,81) Delta 1 330,09(672,40; 2 631,08) 1 864,55(1 343,99;2 586,73) 0,71(0,36; 1,43) 1 102,65(569,19;2 136,06) 1 746,82(1 305,89; 2 336,63) 0,63(0,33; 1,22) Omikron BA.1 461,12(214,68; 990,45) 2 110,41(1 467,27;3 035,45) 0,22(0,10; 0,48) 520,63(242,27;1 118,79) 1 980,84(1 371,69; 2 860,50) 0,26(0,12; 0,56) Omikron BA.4/5 NU 1 886,95(1 418,08;2 510,85) NU NU 1 574,26(1 156,85; 2 142,28) NU 182. den po posilovací dávce Beta 809,61(555,69; 1 179,56) 2 415,77(1 814,55;3 216,20) 0,34(0,22; 0,52) 890,39(633,9; 1 250,6) 2088,80(1 643,29; 2 655,08) 0,43(0,30; 0,60) Delta 732,92(489,25; 1 097,95) 1 309,33(941,50; 1 820,86) 0,56(0,37; 0,85) 771,85(534,93;1 113,71) 1 337,38(999,37; 1 789,72) 0,58(0,40; 0,83) Omikron BA.1 357,34(227,83; 560,47) 1756,94(1 218,19;2 533,97) 0,20(0,13; 0,33) 404,87(262,13; 625,33) 1 900,74(1 315,82; 2 745,67) 0,21(0,14; 0,32) Omikron BA.4/5 NU 1836,26(1 373,92;2 454,19) NU NU 1604,42(1 179,06; 2 183,22) NU n: počet účastníků s dostupnými údaji pro příslušný cílový parametr Zkratky: GMT = geometrický průměr titrů; IS: interval spolehlivosti; NU: není určeno HIPRA-HH-5 Tato studie je probíhajícím otevřeným, multicentrickým klinickým hodnocením fáze 3 s jedním ramenem hodnotícím bezpečnost a imunogenitu posilovacího očkování přípravkem BIMERVAX při prevenci onemocnění covid-19 u subjektů očkovaných některými základními vakcinačními schématy, s předchozími nezávažnými infekcemi covid-19 nebo bez nich. Přípravek BIMERVAX byl podáván nejméně 91 dní po poslední dávce nebo nejméně 30 dní po infekci covid-19. Z tohoto klinického hodnocení fáze 3 byly vyloučeny těhotné ženy a také osoby s oslabenou imunitou nebo ty, které dostávaly během předchozích 12 týdnů imunosupresiva. U účastníků se také před studií vyžadoval minimální interval 3 měsíců po podání jakékoli imunoterapie (monoklonální protilátky, plazma). Průběžná zpráva obsahuje údaje od celkem 2 646 subjektů, zdravých jedinců (od věku nejméně 16 let), kteří byli očkováni přípravkem BIMERVAX jako posilovací dávkou a dříve byli očkováni různými vakcínami proti onemocnění covid-19 (mRNA vakcíny proti onemocnění covid-19: tozinameran a elasomeran a adenovirové vakcíny (vakcína proti onemocnění covid-19 (ChAdOx1-S [rekombinantní])) a vakcína proti onemocnění covid-19 (Ad26.COV2-S [rekombinantní]). Z těchto subjektů bylo do populace imunogenity zařazeno 230 (8 %) subjektů. V analýze imunogenity byly populací skupiny mRNA vakcíny proti covidu-19 (tozinameran) / mRNA vakcíny proti covidu-19 (tozinameran)všechny subjekty ve věku 16–17 let. Celkově byl medián věku 34,4 let (rozmezí: 16 až 85 let). Subjekty byly vyváženy mezi pohlavími, 52,49 % mužů a 47,47 % žen. Imunogenita byla měřena neutralizačním testem na bázi pseudovirionu (PBNA) proti kmeni SARS-CoV-2 (D614G) a proti beta, delta a omikron BA.1. Údaje o GMT (geometrický průměrný titr: ID50) ve výchozím stavu (před podáním posilovací dávky) a 14. den (2 týdny po podání posilovací dávky) jsou uvedeny v následující tabulce. Tabulka 4: Geometrický průměr titrů (GMT) neutralizujících protilátek za 14 dnů po posilovací dávce vakcíny BIMERVAX u jedinců ve věku 16 let a starší – analýza podle protokolu Základní očkovací schéma mRNA vakcínou(tozinameran) věk 16-17 letn = 11 Základní očkovací schéma adenovirovou vakcínou (ChAdOx1-S rekombinantní) věk ≥ 18 letn = 40 Základní očkovací schéma mRNA vakcínou(elasomeran)věk ≥ 18 let n = 171 GMT 95% IS GMT 95% IS GMT 95% IS Před podáním posilovací dávky Kmen D614G 720,10 356,96; 1 452,64 288,58 194,56; 428,02 657,49 499,52; 865,43 Beta 471,68 208,39; 1 067,60 539,49 345,97; 841,26 497,77 376,98; 657,26 Delta 803,84 376,27; 1 717,26 283,75 182,43; 441,35 914,68 657,97; 1 271,55 Omikron BA.1 257,99 99,98; 665,71 159,34 94,02; 270,05 221,62 155,51; 315,84 14. den po posilovací dávce Kmen D614G 4 753,65 2 356,45; 9 589,48 2 298,81 1 549,89; 3 409,63 4 437,27 3 371,158; 5 840,55 Beta 8 820,74 3 897,14; 19 964,72 5 009,47 3 212,53; 7 811,54 6 857,95 5 193,76; 9 055,38 Delta 7 564,79 3 541,05; 16 160,76 2 600,31 1 671,78; 4 044,56 5 811,47 4 180,44; 8 078,87 Omikron BA.1 5 757,43 2 231,25; 14 856,19 1 847,41 1 090,05; 3 131,00 4 379,81 3 073,24; 6 241,85 n: počet účastníků s dostupnými údaji pro příslušný cílový parametr Zkratky: GMT = geometrický průměr titrů; IS: intervaly spolehlivosti Dospívající ve věku 12 až 17 let Imunogenita přípravku BIMERVAX u jedinců ve věku 12 až 17 let byla hodnocena v probíhající multicentrické klinické studii fáze 2b (studie HIPRA-HH-3). HIPRA-HH-3 Tato studie je probíhajícím otevřeným, nekontrolovaným, multicentrickým, non-inferiorní klinické studii fáze 2b s jedním ramenem hodnotícím bezpečnost a imunogenitu posilovacího očkování přípravkem BIMERVAX u dospívajících ve věku 12 až 17 let. Přípravek BIMERVAX byl podáván nejméně 6 měsíců po poslední dávce základní série. Studie HIPRA-HH-3 se nemohly zúčastnit dospívající dívky, které byly těhotné, a dospívající jedinci s oslabenou imunitou nebo ti, kteří během posledních 90 dnů dostávali imunosupresiva. Účastníci se známou anamnézou infekce SARS-CoV-2 byli vyloučeni z analýzy imunogenity. V době předběžné analýzy bylo celkem 240 dospívajících účastníků očkováno posilovací dávkou přípravku BIMERVAX. Z nich bylo 88 osob vhodných pro analýzu imunogenity. Primární analýza imunogenity měřená neutralizačním testem na bázi pseudovirionu (Pseudovirion-based neutralization assay, PBNA) porovnávala geometrické průměry titrů (geometric mean titres, GMT) neutralizačních protilátek proti variantě omikronu BA.1 s těmi, které byly pozorovány u mladých dospělých účastníků (ve věku 18 až 25 let) z pivotní studie fáze 2b u dospělých (HIPRA-HH-2) ve výchozím stavu a 14. den (2 týdny po podání posilovací dávky). Obě skupiny účastníků zařazených do analýzy byly bez předchozí zdokumentované anamnézy infekce SARS-CoV-2. Údaje o titrů neutralizačních protilátek proti variantě omikronu BA.1 14 ve výchozím stavu (před podáním posilovací dávky) a 14. den po očkování jsou uvedeny v následující tabulce. Tabulka 5: Titrů neutralizačních protilátek proti variantě omikronu BA.1 14 dní po posilovací dávce přípravku BIMERVAX u dospívajících ve věku od 12 do 17 let (populace vhodná pro analýzu imunogenity) Statistika Dospívající (Věk 12–15 let)(N = 61) Dospívající (Věk 16–17 let)(N = 27) Celkem (Věk 12–17 let)N = (88) Výchozí stav Geometrický průměr 1 240,77 1 457,30 1 303,54 95% CI 894,78; 1 720,55 984,9; 2 156,3 1 016,05; 1 672,39 14. den Geometrickýprůměr 22 970,81 26 792,00 24 081,34 95% CI 18 033,27; 29 260,25 20 150,31; 35 622,86 19 741,36; 29 375,43 GMFR 18,51 18,38 18,47 95% CI 13,28; 25,81 13,15; 25,71 14,41; 23,69 ≥ 4násobná změna oproti výchozímu stavu, n (%) 54 (88,5) 27 (100) 81 (92) 95% CI 77,8; 95,3 87,2; 100 84,3 ; 96,7 n: počet účastníků s dostupnými údaji pro příslušný cílový parametr Zkratky: GMFR= Geometrické průměrné riziko násobného zvýšení; IS: intervaly spolehlivosti Starší populace Imunogenita přípravku BIMERVAX byla prokázána u starší populace (≥ 65 let), včetně 38 (7,4 %) jedinců, kterým byla podána vakcína BIMERVAX. Populace s oslabeným imunitním systémem Imunogenia a bezpečnost posilovací dávky přípravku BIMERVAX byla hodnocena v otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení fáze 2b/3 s jedním ramenem (HIPRA-HH-4) u dospělých s již existujícími imunosupresivními stavy, včetně osob s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) s přetrvávajícím počtem CD4 T-buněk < 400/mm 3 během posledních 6 měsíců, transplantovanou ledvinou na udržovací imunosupresivní léčbě, hemodialýzou/peritoneální dialýzou, primárním deficitem protilátek na substituční léčbě IgG a autoimunitním onemocněním na léčbě rituximabem/okrelizumabem. Posilovací dávka přípravku BIMERVAX byla podána nejméně 91 dní po 3 předchozích dávkách vakcíny proti covid-19 nebo po 2 dávkách plus dokumentované anamnéze onemocnění covid-19. Účastníci s onemocněním covid-19 v anamnéze mohli být zařazeni, pokud jim bylo diagnostikováno nejméně 91 dní před zařazením. Celkem bylo posilovací dávkou přípravku BIMERVAX očkováno 238 osob a celkem 228 účastníků bylo analyzováno, s výjimkou těch, kteří měli pozitivní test na covid-19 do 14 dnů od posilovací dávky. Medián věku byl 56 let (rozmezí: 21 až 90 let). Imunogenita byla měřena neutralizačním testem na bázi pseudovirionu (PBNA) proti kmenu SARS- CoV-2 (D614G) a proti variantám beta a omikron BA.1 a BA.4/5 až 12 měsíců po posilovací dávce u všech studovaných stavů imunosuprese, s výjimkou jedinců s potvrzenou infekcí HIV, u nichž byla imunogenita měřena virus neutralizační testem (VNA) proti kmenu viru SARS-CoV-2 (D614G) a proti omikronu BA.2. Posilovací dávka přípravku BIMERVAX zvýšila humorální imunitní odpověď u všech stavů imunosuprese, s výjimkou jedinců s autoimunitním onemocněním na terapii rituximabem/okrelizumabem. Porovnání s imunokompetentními jedinci, aby bylo možné získat informace o velikosti potenciálního rozdílu, pokud jde o imunitní odpovědi, však nebylo provedeno. Klinický význam hlášených imunitních odpovědí u jedinců s oslabeným imunitním systémem proto není znám. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem BIMERVAX u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci onemocněnícovid-19 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).