POMBILITI 105MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva; enzymy.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ ATC kód: A16AB23 Mechanismus účinku Pompeho nemoc je způsobena deficitem kyselé alfa-glukosidasa (GAA), která rozkládá glykogen na glukózu v lysozomu. Cipaglukosidasa alfa má nahradit chybějící nebo narušený endogenní enzym. Cipaglukosidasa alfa je stabilizována miglustatem minimalizujícím pokles aktivity enzymu v krvi během infuze tohoto hydrolytického enzymu specifického pro glykogen obohaceného o bis-M6P N-glykany pro vazbu na vysoce afinitní, na kationtu nezávislý receptor pro manóza-6-fosfát (CI-MPR). Po navázání dojde k internalizaci v lysozomu, kde probíhají procesy proteolytického štěpení a uvolnění z N-glykanu, které jsou oba potřebné k získání co nejzralejší a aktivní formy enzymu GAA. Cipaglukosidasa alfa poté enzymaticky působí při štěpení glykogenu, omezení intramuskulárního glykogenu a zmírňování poškození tkáně. Klinická účinnost a bezpečnost Bylo provedeno 52týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované, mezinárodní, multicentrické klinické hodnocení fáze 3 u dospělých subjektů (≥ 18 let) s diagnózou Pompeho nemoci. Subjekty byly randomizovány v poměru 2 : 1 k podávání 20 mg/kg cipaglukosidasy alfa v kombinaci se 195 mg nebo 260 mg miglustatu podle tělesné hmotnosti subjektu, nebo 20 mg/kg alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem jednou za dva týdny po dobu 52 týdnů. Populace pro hodnocení účinnosti zahrnovala celkem 122 subjektů, z nichž 95 subjektů v minulosti podstupovalo enzymovou substituční terapii (ERT) s alglukosidasou alfa (s předchozí léčbou ERT) a 27 subjektů nikdy nepodstoupilo ERT (bez předchozí léčby ERT). Demografické údaje, výchozí vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze (6MWD; 6-Minute Walk Distance) a procento predikované hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC) vsedě byly obecně podobné ve 2 léčebných ramenech (viz Tabulka 2). Více než dvě třetiny (67 %) subjektů s předchozí léčbou ERT dostávaly léčbu ERT více než 5 let před zařazením do klinického hodnocení fáze 3 (průměr 7,4 let). Tabulka 2: Demografické údaje a výchozí charakteristiky subjektů Výchozí charakteristiky Cipaglukosidasou alfa v kombinacis miglustatemn = 85 Alglukosidasou alfa v kombinacis placebemn = 37 Věk při poskytnutí informovaného souhlasu(roky), průměr (SD) 47,6 (13,3) 45,4 (13,4) Mužské pohlaví, n % 36 (42,4) 19 (51,4) Tělesná hmotnost (kg), průměr (SD) 72,8 (14,7) 79,4 (25,0) S předchozí léčbou ERT, n (%) 65 (76,5) 30 (81,1) Věk při první dávce ERT (roky), průměr (SD) 40,8 (12,7) 38,7 (15,1) 6MWD (m), průměr (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3) % FVC vsedě, průměr (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5) 6MWD: vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze; ERT: enzymová substituční terapie; FVC: procento predikované hodnoty usilovné vitální kapacity vsedě; SD: směrodatná odchylka Klíčové cílové parametry účinnosti zahrnovaly hodnocení 6MWD (primární cílový parametr) a procento predikované FVC vsedě. Klíčové farmakodynamické cílové parametry zahrnovaly kreatinkinázu (CK) v séru a glukózové tetrasacharidy v moči (Hex-4). Motorická funkce Vzdálenost dosažená během šestiminutové chůze (6MWD) po 52 týdnech U všech subjektů (s předchozí léčbou ERT a bez předchozí léčby ERT) léčených cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem došlo k prodloužení vzdálenosti, kterou ušly, v průměru o 20,0 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa a placebem, u nichž to bylo v průměru o 8,3 metrů, což znamená účinek léčby cipaglukosidasy alfa v kombinaci s miglustatem 11,7 metrů (95% CI [-1,0; 24,4]; p = 0,07) (Tabulka 3). Subjekty s předchozí léčbou ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 65), vykazovaly průměrné zlepšení ušlé vzdálenosti o 15,8 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání s průměrnou hodnotou 0,9 metru u alglukosidasy alfa v kombinaci s placebem (n = 30), což naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa s miglustatem 14,9 metrů (95% CI [1,2; 28,6]). Subjekty bez předchozí léčby ERT, které byly léčeny cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 20), vykazovaly průměrné zlepšení ušlé vzdálenosti o 28,5 metrů oproti výchozí hodnotě ve srovnání s 52,7 metru pro alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem (n = 7), což naznačuje účinek léčby cipaglukosidasou alfa/miglustatem -24,2 metrů (95% CI [-60,0; 11,7]). Tabulka 3: Souhrn 6MWD u všech subjektů po 52 týdnech 6MWD (metry) Cipaglukosidasou alfav kombinaci s miglustatem Alglukosidasou alfav kombinaci s placebem Výchozí hodnota n n = 85 n = 37 průměr (SD) 357,9 (111,8) 351,0 (121,3) medián 359,5 365,5 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu n n = 85 n = 37 průměr (SD) 20,0 (3,5) 8,3 (5,3) (95% CI) (13,1; 26,9) (-2,2; 18,8) Změna do 52. týdne rozdíl průměrů (SE) 11,7 (6,4) (95% CI) (-1,0; 24,4) 2stranná hodnota p p = 0,07* CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM; mixed model for repeated measures) se skutečnými časovými body hodnocení (populace ITT-OBS) s vyloučením odlehlých hodnot v populaci ITT. * U primárního cílového parametru nebylo dosaženo superiority. Plicní funkce Procento predikované FVC vsedě po 52 týdnech Všechny subjekty (s předchozí léčbou ERT a bez předchozí léčby ERT) léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem vykázaly průměrnou hodnotu změny FVC oproti výchozímu stavu -1,4 % ve srovnání se změnou u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem o -3,7 %, což naznačuje léčebný účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 2,3 % (95% CI [0,2; 4,4]) (Tabulka 4). Subjekty s předchozí léčbou ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 65) vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -0,2 % ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa v kombinaci s placebem (n = 30) o -3,8 %, což naznačuje léčebný účinek cipaglukosidasy alfa s miglustatem 3,6 % (95% CI [1,3; 5,9]). Subjekty bez předchozí léčby ERT léčené cipaglukosidasou alfa v kombinaci s miglustatem (n = 20) vykázaly průměrnou změnu hodnoty FVC oproti výchozímu stavu o -5,2 % ve srovnání se subjekty léčenými alglukosidasou alfa s placebem (n = 7) o -2,4 %, což naznačuje podobnou míru poklesu -2,8% rozdíl s 95% CI (-7,8; 2,3). Tabulka 4: Souhrn procenta predikované FVC u všech subjektů po 52 týdnech Procento predikovanéFVC vsedě Cipaglukosidasou alfav kombinaci s miglustatem Alglukosidasou alfav kombinaci s placebem Výchozí hodnota n n = 85 n = 37 průměr (SD) 70,7 (19,6) 69,7 (21,5) medián 70,0 71,0 Změna oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu n n = 85 n = 37 průměr (SD) -1,4 (0,6) -3,7 (0,9) (95% CI) (-2,5; -0,3) (-5,4; -2,0) Změna do 52. týdne rozdíl průměrů (SE) 2,3 (1,1) (95% CI) (0,2; 4,4) CI: interval spolehlivosti; Diff.: rozdíl; SD: směrodatná odchylka; SE: standardní chyba Hlášené údaje vycházející z analýzy smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM; mixed model for repeated measures) se skutečnými časovými body hodnocení (populace ITT-OBS) s vyloučením odlehlých hodnot v populaci ITT. Sekundární cílové parametry Pozorované účinky u sekundárních cílových parametrů podporovaly závěry učiněné na základě 6MWD a predikované FVC vsedě. Subjekty léčené cipaglukosidasou alfa 20 mg/kg v kombinaci se stabilizátorem enzymů miglustatem jednou za dva týdny vykazovaly průměrný pokles CK o -22,4 % ve srovnání s průměrným zvýšením o +15,6 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem, a průměrný pokles Hex-4 o -31,5 % ve srovnání s průměrným zvýšením o +11,0 % u subjektů léčených alglukosidasou alfa s placebem po 52 týdnech. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s cipaglukosidasou alfa u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě glykogenózy typu II (Pompeho nemoc) (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).