AUCATZYL 410X10^6BUNĚK Infuzní disperze

Sledovatelnost Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku. Autologní podání Přípravek Aucatzyl je určen výhradně k autolognímu podání a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Přípravek Aucatzyl nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku a RfIC neodpovídají totožnosti pacienta. Obecné Před zahájením režimu lymfodepleční chemoterapie je třeba potvrdit dostupnost přípravku Aucatzyl. Pacienti musí před podáním lymfodepleční chemoterapie a přípravku Aucatzyl podstoupit opětovné klinické hodnocení, které potvrdí, že neexistují žádné důvody pro odložení léčby. Je třeba zvážit upozornění a bezpečnostní opatření týkající se lymfodepleční chemoterapie. Důvody pro odložení nebo ukončení léčby Aucatzyl se nemá podávat pacientům s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi, při existenci významných obav o bezpečnost po lymfodepleční chemoterapii nebo pacientům, kteří k léčbě svého zdravotního stavu potřebují kyslíkovou terapii (viz bod 4.2 ). Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) Po léčbě přípravkem Aucatzyl byl hlášen CRS (viz bod 4.8 ). CRS je pravděpodobnější u pacientů s vysokou nádorovou zátěží. CRS se může objevit až 23 dní po infuzi. Po infuzi přípravku Aucatzyl byly hlášeny závažné nežádoucí účinky. Obecně může být CRS po léčbě CAR T-buňkami život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby v případě výskytu známek nebo příznaků CRS vždy vyhledali okamžitou lékařskou pomoc. Při prvním náznaku CRS se u pacienta musí včas posoudit nutnost hospitalizace a léčby podle pokynů v tabulce 2 a poskytování podpůrné péče. Vzhledem k možnosti zhoršení příznaků CRS je při CRS nutné vyhnout se použití myeloidních růstových faktorů, jako je faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF). Pacienti musí být po dobu 14 dní po první infuzi denně sledováni s ohledem na známky a příznaky potenciálního CRS. Nejčastější projevy CRS zahrnují horečku, hypotenzi a hypoxii. Četnost sledování po prvních 14 dnech závisí na uvážení lékaře s tím, že sledování má pokračovat nejméně další 4 týdny (viz bod 4.2 ). CRS je třeba řešit na základě pacientova klinického obrazu a podle pokynů pro klasifikaci a léčbu CRS uvedených v tabulce 2. Při první známce CRS je třeba zahájit léčbu tocilizumabem nebo tocilizumabem a kortikosteroidy. Zajistěte, aby před infuzí přípravku Aucatzyl byl pro každého pacienta k dispozici okamžitý přístup k tocilizumabu, a to 24 hodin denně. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný, musí být k léčbě CRS před infuzí k dispozici vhodná alternativní léčba anti-IL-6 (např. siltuximab). U pacientů se závažným nebo nereagujícím CRS je třeba zvážit provedení vyšetření kvůli hemofagocytující lymfohistiocytóze (HLH) / syndromu aktivace makrofágů (MAS). Před zahájením druhé rozdělené infuze/dávky je třeba zajistit snížení míry závažnosti probíhajícího CRS > 2. stupně na 1. nebo nižší stupeň. Tabulka 2: Pokyny k hodnocení a řešení CRS Stupeň CRS a Léčba anti-IL-6 b Kortikosteroidy c 1. stupeňHorečka (≥ 38 °C) Při prodlouženém CRS (> 3 dny) u pacientů nebo jednotlivců s významnýmipříznaky, komorbiditami a/nebo u starších osob podejte 1 dávku tocilizumabu 8 mg/kgintravenózně po dobu 1 hodiny (nesmí překročit 800 mg). Není relevantní 2. stupeňHorečka s hypotenzí nevyžadující vazopresory a/nebo hypoxie vyžadující nosní kanylu s nízkým průtokem nebo kyslíkové brýle Tocilizumab 8 mg/kg intravenózně po dobu 1 hodiny (nesmí překročit 800 mg/dávka). Pokud nedojde ke zlepšení, opakujte podání tocilizumabu; nejvýše 3 dávky za 24 hodina celkem maximálně 4 dávky. Pokud nedojde k odpovědi na léčbu tocilizumabem ± kortikosteroidy, lze přidatsiltuximab. V případě přetrvávající refrakterní hypotenze po 1–2 dávkách anti-IL-6 terapie zvažte dexametazon 10 mgintravenózně každých 12–24 hodin. 3. stupeňHorečka s hypotenzí vyžadující vazopresor s vazopresinem nebo bez něja/nebohypoxie vyžadující podání kyslíku nosní kanylous vysokým průtokem, obličejovou masku, jednosměrnou výdechovou (non-rebreather) maskou neboVenturiho maskou Tocilizumab podle 2. stupně c , pokud se během 24 hodin nedosáhne maximální dávky. Dexametazon 10 mgintravenózně každých 6–12 hodin. Pokud je refrakterní, postupujte jako u 4. stupně. 4. stupeňHorečka s hypotenzí vyžadující více vazopresorů (kromě vazopresinu)a/nebohypoxie vyžadující pozitivní tlak (např. CPAP, BiPAP, intubacea mechanická ventilace) Tocilizumab podle 2. stupně c , pokud se během 24 hodin nedosáhne maximální dávky. Dexametazon 10 mg intravenózně každých 6 hodin. Pokud je refrakterní, zvažte podání 3 dávekmethylprednisolonu 1 000 mg intravenózně. Pokud je refrakterní, zvažte dávkování každých 12 hodin. BiPAP = dvouúrovňový pozitivní tlak v dýchacích cestách; CPAP = kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách; CRS = syndrom z uvolnění cytokinů; CTCAE = Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky; IL = interleukin; N/A = není relevantní; NCI = Národní onkologický institut a Na základě konsensuálního hodnocení ASTCT/ASBMT = American Society for Transplantation and Cellular Therapy / American Society for Blood and Marrow Transplantation Consensus Grading a NCI CTCAE verze 5.0 b Viz Informace o předepisování pro každou látku. c Po každé dávce vyhodnoťte potřebu podání následných dávek. Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl byly pozorovány závažné, život ohrožující nebo fatální neurologické nežádoucí účinky, známé také jako ICANS (viz bod 4.8 ). Pacienti musí být sledováni s ohledem na známky a příznaky ICANS a musí být poučeni, aby v případě výskytu známek nebo příznaků neurotoxicity vždy vyhledali okamžitou lékařskou pomoc. Přechodné neurologické příznaky mohou být heterogenní a zahrnují encefalopatii, afázii, letargii, bolest hlavy, třes, ataxii, poruchu spánku, úzkost, agitovanost a známky psychózy. Závažné reakce zahrnují epileptické záchvaty a sníženou úroveň vědomí. Vylučte jiné příčiny neurologických známek nebo příznaků. Buďte opatrní při předepisování léčivých přípravků, které mohou způsobit útlum centrálního nervového systému (CNS), kromě antikonvulzivní léčby, která má být léčena podle ICANS v tabulce 3. Při neurotoxicitě ≥ 2. stupně proveďte vyšetření elektroencefalogramem (EEG) za účelem zjištění epileptické aktivity. Pokud existuje podezření na souběžný výskyt CRS během příhody ICANS, je třeba podat následující léčbu: Kortikosteroidy podle agresivnější intervence založené na stupních CRS a ICANS v tabulce 2 a tabulce 3 Tocilizumab podle stupně CRS v tabulce 2 Antiepileptika podle ICANS v tabulce 3 Pokud existuje podezření na ICANS, nejméně dvakrát denně je třeba provádět neurologické vyšetření a hodnocení stupně onemocnění, což umožní zahrnutí kognitivního hodnocení a motorické slabosti. Při prvních známkách neurotoxicity je třeba zajistit neurologickou konzultaci a při neurotoxicitě ≥ 2. stupně také vyšetření MR s kontrastní látkou a bez ní (nebo CT mozku, pokud MR nelze provést). Pokud existuje podezření na ICANS, postupujte podle doporučení v tabulce 3. Jako opatření k prevenci aspirace se u pacientů doporučuje intravenózní hydratace. Při závažné nebo život ohrožující neurologické toxicitě zajistěte podpůrnou léčbu v rámci intenzivní péče. Před zahájením druhé rozdělené infuze/dávky je třeba zajistit vhodnou terapeutickou léčbu a snížení míry závažnosti probíhajícího ICANS > 1. stupně (viz bod 4.2 ). Tabulka 3: Míra závažnosti nežádoucích účinků ICANS a pokyny pro jejich zvládání (všechny stupně) Stupeň ICANS a Souběžný výskyt CRS Bez souběžného výskytu CRS 1. stupeňSkóre ICE b : 7–9 bez utlumeného stavu vědomí Tocilizumab 8 mg/kgintravenózně po dobu 1 hodiny (nesmí překročit800 mg) c 2. stupeňSkóre ICE b : 3–6a/nebo lehká somnolence Tocilizumab podle1. stupně c , opětovné hodnocení. Pokud Podpůrná péče Podpůrná péče 1 dávka dexametazonu 10 mg intravenózně a proveďte s reakcí na oslovení další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“. nedojde ke zlepšení, lze opakovat každých 6–12 hodin. Pokud je neurotoxicita spojená s CRS ≥2. stupně, zvažte převoz pacienta naJIP. 3. stupeň Tocilizumab podle1. stupně c , Skóre ICE b : 0–2 a/neboutlumený stav vědomí s reakcí pouze na taktilní stimul a/nebojakékoliv klinické epileptické záchvaty, fokální nebo generalizované, které rychle vymizí, nebo nekonvulzivní záchvaty na EEG, které vymizí při intervenci,a/nebofokální nebo lokální edém při neurozobrazovacím vyšetření. další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“. 4. stupeň Tocilizumab podle1. stupně c , Skóre ICE b : 0 (pacienta nelze probrat k vědomí a není schopen podstoupit hodnocení ICE)a/nebostupor nebo kóma a/neboživot ohrožující dlouhotrvající epileptický záchvat (≥5 minut) nebo opakované klinické nebo elektrické záchvaty bez návratuk výchozímu stavu mezi nimi a/nebodifúzní edém mozku při neurozobrazovacím vyšetření, decerebrační nebo dekortikační držení těla nebo papiloedém, obrna VI. kraniálního nervu nebo Cushingova triáda. další léčba, viz sloupec „Bez souběžného výskytu CRS“. K profylaxi záchvatů zvažte nasazení antiepileptik (např. levetiracetam). Doporučuje se péče na JIP. Dexametazon 10 mg intravenózně každých 6 hodin nebo methylprednisolon 1 mg/kg intravenózně každých 12 hodin. Pokud u pacienta přetrvává neurotoxicita ≥ 3. stupně, zvažte opakování neurozobrazovacího vyšetření (CT nebo MR) každé 2–3 dny. K profylaxi záchvatů zvažte nasazení antiepileptik (např. levetiracetam). Péče na JIP, k ochraně dýchacích cest zvažte umělou plicní ventilaci. Vysoké dávky steroidů. Pokud u pacienta přetrvává neurotoxicita ≥ 3. stupně, zvažte opakování neurozobrazovacího vyšetření (CT nebo MR) každé 2–3 dny. Při léčbě konvulzivního status epilepticus postupujte podle pokynů zdravotnického zařízení. ASTCT = Americká společnost pro transplantaci a buněčnou terapii; ASBMT = Americká společnost pro transplantaci krve a kostní dřeně; CAT = chimérický antigenní receptor; CRS = syndrom z uvolnění cytokinů; CT = výpočetní tomografie; ICE = encefalopatie spojená s imunitními efektorovými buňkami; EEG = elektroencefalogram; ICANS = syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami; ICP = intrakraniální tlak; JIP = jednotka intenzivní péče; IL = interleukin; i.v. = intravenózní; MR = magnetická rezonance; NCCN = Národní komplexní onkologická síť a Upraveno podle konsensu ICANS ASTCT/ASBMT a směrnic NCCN v1.2025 o zvládání toxicit souvisejících s CAR T-buňkami. Stupeň ICANS se určuje podle nejzávažnější příhody (skóre ICE, úroveň vědomí, epileptické záchvaty, motorické nálezy, zvýšený ICP / cerebrální edém), kterou nelze přičíst žádné jiné příčině. b Utlumený stav vědomí se nemá přičítat žádné jiné příčině (např. žádnému sedativu). c Pokud pacient nereaguje na i.v. tekutiny nebo se zvyšuje jeho potřeba kyslíkové terapie, podání tocilizumabu podle potřeby každých 8 hodin opakujte. Omezte se na nejvýše 3 dávky během 24 hodin; celkem maximálně 4 dávky. V případě nedostupnosti tocilizumabu musí být podána vhodná alternativní léčba anti-IL-6 (např. siltuximab). Prodloužené cytopenie Ve studii FELIX se po infuzi přípravku Aucatzyl velmi často vyskytovaly prodloužené cytopenie 3. nebo vyššího stupně, které zahrnovaly trombocytopenii a neutropenii (viz bod 4.8 ). Pacienti mohou cytopenie vykazovat po dobu několika týdnů po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Aucatzyl. U většiny pacientů, u kterých došlo k cytopenii 3. stupně během 1. měsíc po léčbě přípravkem Aucatzyl, cytopenie 3 měsíce po léčbě odezněla na 2. nebo nižší stupeň. Po infuzi přípravku Aucatzyl je třeba sledovat pacientův krevní obraz. Prodloužené cytopenie je třeba léčit podle pokynů zdravotnického zařízení. Závažné infekce Přípravek Aucatzyl se nesmí podávat pacientům s klinicky významnými aktivními systémovými infekcemi. Pacienti musí být před infuzí, během ní a po ní sledováni s ohledem na známky a příznaky infekce a mají podstoupit náležitou léčbu. Před podáním druhé dávky je třeba zajistit vhodnou profylaktickou a terapeutickou léčbu infekcí (viz bod 4.2 ) a úplné vyřešení závažné interkurentní infekce. Po podání přípravku Aucatzyl se u pacientů vyskytly závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Po infuzi přípravku Aucatzyl byla u pacientů pozorována febrilní neutropenie 3. nebo vyššího stupně (viz bod 4.8 ), která může být souběžná s výskytem CRS. V případě febrilní neutropenie je třeba infekci vyhodnotit a musí být léčena širokospektrými antibiotiky, tekutinami a jinou podpůrnou péčí podle lékařské indikace. U imunosuprimovaných pacientů byly hlášeny život ohrožující a fatální oportunní infekce, včetně diseminovaných mykotických infekcí a reaktivace virů (např. HHV-6). U pacientů s neurologickými příhodami je třeba možnost těchto infekcí zvážit a musí se provést vhodná diagnostická vyšetření. Reaktivace virů U pacientů léčených přípravky cílenými na B-lymfocyty může dojít k reaktivaci viru, např. reaktivaci HBV, a může to vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. Hypogamaglobulinemie Hypogamaglobulinemie je způsobena aplazií B-lymfocytů a byla pozorována jako důsledek vyčerpání normálních B-lymfocytů léčbou CD19 CAR T-buňkami. U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8 ). Hypogamaglobulinemie predisponuje pacienty k vyšší náchylnosti k infekcím. Po léčbě přípravkem Aucatzyl je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů a kontrolovat je podle pokynů zdravotnického zařízení, včetně protiinfekčních opatření, antibiotik nebo antivirové profylaxe a náhrady imunoglobulinů. Hemofagocytující lymfohistiocytóza a syndrom aktivace makrofágů Po léčbě přípravkem Aucatzyl byl hlášen syndrom HLH/MAS (viz bod 4.8 ). Léčba se musí podávat v souladu se standardy zdravotnického zařízení. Předchozí transplantace kmenových buněk (GvHD) Z důvodu rizika zhoršení GvHD přípravkem Aucatzyl se nedoporučuje, aby pacienti dostali přípravek Aucatzyl během 3 měsíců od doby, kdy podstoupili alogenní transplantaci krvetvorných buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Leukaferéza pro výrobu přípravku Aucatzyl se musí provést nejméně 3 měsíce po alogenní HSCT. Sekundární malignity včetně malignit T-buněčného původu U pacientů léčených přípravkem Aucatzyl se mohou objevit sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit pomocí CAR T buněčné terapie cílené na CD19 nebo BCMA byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny během týdnů až několika let po podstoupení CAR T buněčné terapie cílené na CD19 nebo BCMA. Došlo k fatálním následkům. Pacienti mají být po celý život sledováni s ohledem na známky sekundárních malignit. V případě výskytu sekundární malignity je třeba kontaktovat společnost a získat pokyny k odběru vzorků od pacientů pro účely testování. Syndrom nádorového rozpadu (TLS) V klinickém hodnocení FELIX byl pozorován TLS, který může být závažný. Za účelem minimalizace rizika TLS musí pacienti s vysokou nádorovou zátěží před infuzí přípravku Aucatzyl užívat profylaxi TLS podle standardních pokynů. Je nutné sledovat známky a příznaky TLS po infuzích přípravku Aucatzyl a řešit příhody podle standardních pokynů. Hypersenzitivní reakce V důsledku DMSO v přípravku Aucatzyl se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe. Přenos infekčního agens Ačkoli je přípravek Aucatzyl testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Aucatzyl, proto musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit. Interference s virologickým vyšetřením Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem použitým k vytvoření přípravku Aucatzyl a HIV mohou některé testy nukleových kyselin HIV vést k falešně pozitivnímu výsledku. Sérologické testování Screening HBV, HCV, HIV a další infekční agens se v souladu s klinickými pokyny musí provést před odběrem buněk pro výrobu přípravku (viz bod 4.2 ). Leukoferetický materiál od pacientů s aktivní infekcí HIV, aktivní infekcí HBV nebo aktivní infekcí HCV nebude k výrobě přijat. Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem Aucatzyl nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě. Aktivní lymfom CNS Zkušenosti s používáním tohoto léčivého přípravku u pacientů s aktivním lymfomem CNS definovaným jako mozkové metastázy potvrzené zobrazovacím vyšetřením jsou omezené. Asymptomatičtí pacienti s maximem onemocnění CNS-2 (definovaným jako leukocyty < 5/μl v mozkomíšním moku s přítomností lymfoblastů) bez klinicky evidentních neurologických změn byli léčeni přípravkem Aucatzyl, nicméně data u této populace jsou omezená. Proto u těchto populací nebyl zjištěn poměr přínosu/rizika přípravku Aucatzyl. Souběžné onemocnění Pacienti s anamnézou nebo aktivní poruchou CNS nebo nedostatečnou funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce byli ze studií vyloučeni. Tito pacienti jsou pravděpodobně náchylnější k následkům níže popsaných nežádoucích účinků a vyžadují zvláštní pozornost. Předchozí léčba anti-CD19 Přípravek Aucatzyl se nedoporučuje, pokud má pacient onemocnění negativní na CD19 nebo nepotvrzený stav CD19. Dlouhodobé následné sledování Očekává, že pacienti budou zařazeni do programu dlouhodobého následného sledování nebo registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Aucatzyl Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje 1 131 mg sodíku v jedné cílové dávce, což odpovídá 57 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle Světové zdravotnické organizace (WHO) pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah draslíku Tento léčivý přípravek obsahuje 39 mg draslíku v jedné cílové dávce, což odpovídá 1 % doporučeného minimálního denního příjmu draslíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 3,51 g draslíku.