LESCOL XL 80MG Tableta s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10A A04 Fluvastatin je plně syntetické hypolipidemikum, kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je odpovědný za konverzi HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Fluvastatin působí hlavně v játrech a převážně je racemátem dvou erythro-enantiomerů, z nichž jeden má farmakologickou aktivitu. Inhibice biosyntézy cholesterolu snižuje cholesterol v jaterních buňkách, čímž je stimulována syntéza LDL receptorů a tím stoupá vychytávání LDL částic. Konečným výsledkem těchto mechanismů je snížení koncentrace cholesterolu v plazmě. U pacientů s hypercholesterolemií a smíšenou dyslipidemií snižuje Lescol XL celkový cholesterol, LDL cholesterol, Apo B a triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol. Ve dvanácti placebem kontrolovaných klinických studiích byl 1 621 pacientům s hypercholesterolemií typu IIa nebo IIb podáván samotný fluvastatin (tobolky) v denním dávkovacím režimu 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denně) po dobu nejméně 6 týdnů. Při analýze trvající 24 týdnů, bylo zjištěno, že podávání denních dávek 20 mg, 40 mg a 80 mg vedlo k na dávce závislému snížení celkového cholesterolu, LDL- cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B (Apo B) a triglyceridů a ke zvýšení HDL cholesterolu (HDL-C) (viz Tabulka 2). Ve třech pivotních studiích byl Lescol XL (fluvastatin 80 mg, tablety s prodlouženým uvolňováním) podáván více než 800 pacientům. Délka aktivní léčby byla 24 týdnů a byl při ní porovnáván Lescol XL s fluvastatinem 40 mg podávaným jednou nebo dvakrát denně. Lescol XL (80 mg) podávaný jednou denně významně snížil celkový cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceridy (TG) a Apo B (viz Tabulka 2). Terapeutické odpovědi bylo dosaženo během dvou týdnů a maximální odpovědi bylo dosaženo do čtyř týdnů. Po čtyřech týdnech léčby byl medián snížení LDL-cholesterolu 38% a v týdnu 24 (cílový parametr) byl medián snížení LDL-cholesterolu 35%. Bylo pozorováno také významné zvýšení HDL-cholesterolu. Tabulka 2 Medián procentové změny lipidových parametrů od výchozí hodnoty do týdne 24 Placebem kontrolované studie (fluvastatin 20 mg a 40 mg, tobolky) a léčivou látkou kontrolované studie (Lescol XL) Celkový-C TG LDL-C Apo B HDL-C Dávka N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ N % ∆ Všichni pacienti Fluvastatin tobolky 20 mg 1 747 -17 747 -12 747 -22 114 -19 747 +3 Fluvastatin tobolky 40 mg 1 748 -19 748 -14 748 -25 125 -18 748 +4 Fluvastatin tobolky 40 mgdvakrát denně 1 257 -27 257 -18 257 -36 232 -28 257 +6 Lescol XL 80 mg 2 750 -25 750 -19 748 -35 745 -27 750 +7 Výchozí hodnota TG≥ 200 mg/dl Fluvastatin tobolky 20 mg 1 148 -16 148 -17 148 -22 23 -19 148 +6 Fluvastatin tobolky 40 mg 1 179 -18 179 -20 179 -24 47 -18 179 +7 Fluvastatin tobolky 40 mgdvakrát denně 1 76 -27 76 -23 76 -35 69 -28 76 +9 Lescol XL 80 mg 2 239 -25 239 -25 237 -33 235 -27 239 +11 1 Údaje pro fluvastatin tobolky 20 mg a 40 mg, tobolky, z dvanácti placebem kontrolovaných klinických studií 2 Údaje pro Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním ze tří 24týdenních kontrolovaných klinických studií Ve studii LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study) byl účinek fluvastatinu na koronární aterosklerózu hodnocen kvantitativní koronarografií u mužů a žen (ve věku 35 až 75 let) s ischemickou chorobou srdeční a výchozími hodnotami LDL-C od 3,0 do 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V této randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii bylo 429 pacientů léčeno fluvastatinem v dávce 40 mg denně nebo placebem. Kvantitativní koronarografie byla provedena na počátku léčby a po 2,5 letech léčby. Angiogramy byly hodnotitelné u 340 ze 429 pacientů. Léčba fluvastatinem zpomalila progresi koronárních aterosklerotických lézí po 2,5 letech o 0,072 mm (rozdíly -0,1222 až -0,022 mm při 95% intervalu spolehlivosti) měřené podle změn minimálního průsvitu tepen (fluvastatin -0,028 mm vs. placebo -0,100 mm). Nebyl prokázán žádný přímý vztah mezi angiografickými nálezy a rizikem kardiovaskulárních příhod. Ve studii LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) byl účinek fluvastatinu na závažné nežádoucí srdeční příhody (MACE; tj. srdeční zástava, nefatální infarkt myokardu a na revaskularizaci koronárních tepen) stanovován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, u kterých byla provedena první úspěšná perkutánní koronární intervence. Do studie byli zařazeni muži a ženy (18 až 80 let) s výchozí hodnotou celkového cholesterolu v rozmezí 3,5 až 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl). V této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii užívalo fluvastatin v dávce 80 mg denně po dobu 4 roků 844 pacientů. Riziko prvního výskytu MACE bylo významně sníženo o 22% (p=0,013) ve srovnání se skupinou, která dostávala placebo (n=833 pacientů). Primární cílový parametr MACE se vyskytl u 21,4% pacientů léčených fluvastatinem vs. 26,7% pacientů léčených placebem (absolutní rozdíl rizika: 5,2%; 95% CI:1,1 až 9,3). Tento příznivý účinek byl patrný především u pacientů s diabetes mellitus a u pacientů s postižením více tepen. Pediatrická populace Děti a dospívající s heterozygotní familiární hypercholesterolemií Bezpečnost a účinnost fluvastatinu u dětí a dospívajících ve věku 9-16 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena ve dvou otevřených, nekontrolovaných klinických studiích po dobu dvou let. Fluvastatinem bylo léčeno 114 pacientů (66 chlapců a 48 dívek). Fluvastatin byl podáván buď jako tobolky (20 mg/den až 40 mg dvakrát denně) nebo jako Lescol XL 80 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jednou denně za použití titrace dávky na základě odpovědi LDL-C. Do první studie bylo zařazeno 29 chlapců před pubertou ve věku 9-12 let, kteří měli hladinu LDL-C > 90% hodnoty odpovídající věku a jednoho rodiče s primární hypercholesterolemií a rodinnou anamnézou buď předčasné ischemické choroby nebo xantomů šlach. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 226 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 137-354 mg/dl ekvivalent 3,6-9,2 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena fluvastatinem 20 mg denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (40 mg 2x denně), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l). Do druhé studie bylo zařazeno 85 chlapců a dívek ve věku 10 – 16 roků s LDL-C > 190 mg/dl (ekvivalent 4,9 mmol/l) nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a jeden nebo více rizikových faktorů pro ischemickou chorobu srdeční nebo LDL-C > 160 mg/dl (ekvivalent 4,1 mmol/l) a prokázaný defekt LDL receptoru. Střední výchozí hodnota LDL-C byla 225 mg/dl, což odpovídá 5,8 mmol/l (rozmezí: 148-343 mg/dl, odpovídající 3,8-8,9 mmol/l). U všech pacientů byla léčba zahájena fluvastatinem 20 mg denně. Dávka byla upravována každých 6 týdnů nejprve na 40 mg denně a poté na 80 mg denně (Lescol XL tablety 80 mg s prodlouženým uvolňováním), aby bylo dosaženo požadovaných hodnot LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientů bylo v pubertálním nebo postpubertálním věku (n=69 hodnocených pro stanovení účinnosti). V první studii (u prepubertálních chlapců) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20 -80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 21% a LDL-C o 27%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 161 mg/dl, což odpovídá 4,2 mmol/l (rozmezí: 74-336 mg/dl - ekvivalent 1,9-8,7 mmol/l). Ve druhé studii (u pubertálních nebo postpubertálních chlapců a dívek) vedlo podávání fluvastatinu v dávkách 20 – 80 mg denně ke snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu o 22% a LDL-C o 28%. Střední hodnota dosažených hladin LDL-C byla 159 mg/dl, což odpovídá 4,1 mmol/l (rozmezí: 90-295 mg/dl- ekvivalent 2,3-7,6 mmol/l). Většina pacientů v obou studiích (83% v první studii a 89% v druhé studii) byla vytitrována na maximální denní dávku 80 mg. Na konci studie dosáhlo v obou studiích 26-30% pacientů cílové hodnoty LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).