BAQSIMI 3MG Nosní zásyp v jednodávkovém obalu

Farmakoterapeutická skupina: Pankreatické hormony, glykogenolytické hormony, ATC kód: H04AA01 Mechanismus účinku Glukagon zvyšuje koncentraci glukózy v krvi tím, že aktivuje jaterní glukagonové receptory, a tak stimuluje rozpad glykogenu a uvolnění glukózy z jater.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pro vyvolání antihypoglykemického účinku glukagonu jsou nezbytné jaterní zásoby glykogenu. Farmakodynamické účinky Pohlaví a tělesná hmotnost nemají žádný klinicky významný vliv na farmakodynamiku glukagonu ve formě nosního zásypu. Po podání dávky 3 mg glukagonu ve formě nosního zásypu dospělým pacientům s onemocněním diabetes mellitus 1. typu začnou hladiny glukózy stoupat již po 5 minutách (viz obrázek 1). Po 10 minutách byl medián hladiny glukózy nad hodnotou 3,9 mmol/l (70 mg/dl). Průměrné maximální zvýšení hladiny glukózy bylo 7,8 mmol/l (140 mg/dl). U pediatrických pacientů s onemocněním diabetes mellitus 1. typu (ve věku 1 až < 17 let) začaly po podání dávky 3 mg glukagonu ve formě nosního zásypu hladiny glukózy stoupat již po 5 minutách s průměrným maximálním zvýšením hladiny glukózy v rozmezí od 5,7 mmol/l (102 mg/dl) do 7,7 mmol/l (138 mg/dl). Průměrné maximální zvýšení hladiny glukózy oproti výchozí hodnotě bylo 7,33 mmol/l (132 mg/dl) (1 až 4 roky), 7,67 mmol/l (138 mg/dl) (4 až 8 let), 7,39 mmol/l (133 mg/dl) (8 až 12 let) a 5,67 mmol/l (102 mg/dl) (12 až 17 let) (viz obrázek 2). Nachlazení s kongescí nosní sliznice (se souběžným používáním dekongescencií nebo bez nich) neovlivnily farmakodynamiku glukagonu ve formě nosního zásypu. Obrázek 1. Průměrná koncentrace glukózy v průběhu času u dospělých pacientů s diabetem 1. typu Obrázek 2. Průměrná koncentrace glukózy v průběhu času u pediatrických pacientů s diabetem 252 234 216 198 180 162 144 126 108 90 72 54 36 18 0 ―― 1 až <4 roky ―― 4 až <8 let ―▲― 8 až <12 let ―― 12 až <17 let 0 10 20 30 40 Čas (minuty) 50 60 70 80 90 Průměrná koncetrace glukózy (mg/dl) 1. typu Klinická účinnost Pivotní studie s dospělými byla randomizovaná, multicentrická, otevřená, zkřížená studie se dvěma periodami, provedená u dospělých pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu. Primárním cílem bylo porovnat účinnost jedné 3mg dávky glukagonu ve formě nosního zásypu oproti 1mg dávce intramuskulárně podaného glukagonu u dospělých pacientů s diabetem 1. typu. Pomocí inzulinu byly hladiny glukózy v krvi sníženy do rozmezí hypoglykémie s cílovou nejnižší hodnotou glykémie (nadir) < 2,8 mmol/l (< 50 mg/dl). Do pivotní studie bylo zařazeno celkem 83 pacientů ve věkovém rozmezí od 18 do < 65 let. Sedmdesátsedm pacientů mělo diabetes 1. typu, průměrný věk byl 32,9 let a průměrná doba trvání diabetu byla 18,1 let, a 45 (58 %) pacientů byly ženy. Průměrný věk pacientů s diabetem 2. typu (n = 6) byl 47,8 let a průměrná doba trvání diabetu byla 18,8 let, a 4 (67 %) pacienti byly ženy. Měřítkem primárního výsledku účinnosti byl podíl pacientů, u nichž byla léčba úspěšná. Úspěšnost léčby byla definovaná buď jako zvýšení hladiny glukózy v krvi na ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl) nebo zvýšení o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od nejnižší (nadir) hodnoty hladiny glukózy během 30 minut po podání hodnoceného glukagonu, a to aniž by byla použita další opatření ke zvýšení hladiny glukózy v krvi. Nadir hodnota hladiny glukózy v krvi byla definovaná jako minimální hodnota glykémie naměřená v době podání glukagonu nebo v průběhu 10 minut po jeho podání. U pacientů s diabetem 1. typu byla průměrná nadir hodnota hladiny glukózy v krvi 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) pro glukagon ve formě nosního zásypu a 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) pro intramuskulární formu glukagonu. Glukagon ve formě nosního zásypu prokázal non-inferioritu v porovnání s intramuskulárně podávaným glukagonem ve zvrácení inzulinem indukované hypoglykémie, kdy 98,7 % pacientů léčených glukagonem ve formě nosního zásypu a 100 % pacientů léčených glukagonem podaným intramuskulárně dosáhlo úspěchu v léčbě během 30 minut (viz tabulka 2). U všech pacientů byla dosažena kritéria úspěšné léčby týkající se glykémie během 40 minut. U všech pacientů s diabetem 2. typu (100 %) bylo dosaženo úspěšné léčby během 30 minut. Průměrná doba do dosažení úspěšné léčby byla 16,2 minut v léčebné skupině s glukagonem ve formě nosního zásypu a 12,2 minut v léčebné skupině s glukagonem 1 mg podaným intramuskulárně. Doba do úspěšné léčby je doba od podání glukagonu do dosažení úspěšné léčby u pacienta. Do této doby se nezapočítává doba pro rekonstituci a přípravu intramuskulární injekce v kontrolní skupině. Na základě hodnocení pomocí dotazníku Edinburgh Hypoglycaemia Symptom Questionnaire měli pacienti jak ve skupině s glukagonem ve formě nosního zásypu, tak ve skupině s intramuskulárně podaným glukagonem podobná zlepšení příznaků hypoglykémie do 30 minut po podání glukagonu. Tabulka 2. Pacienti, kteří splnili kritéria úspěchu léčby a další kritéria týkající se glykémie v pivotní studii Diabetes 1. typu (n = 75) a Diabetes 1. a 2. typu (n = 80) a glukagon nosní zásyp3 mg intramuskulárníglukagon 1 mg glukagon nosní zásyp3 mg intramuskulárníglukagon 1 mg Úspěšná léčba – n (%) 74(98,7 %) 75 (100 %) 79(98,8 %) 80 (100 %) Rozdíl mezi léčbami (oboustranný95% interval spolehlivosti) b,c 1,3 % (-3,9 %; 7,2 %) 1,3 % (-3,6 %; 6,8 %) Splněno kritérium dosažené glykémie – n(%) d (i) ≥ 3,9mmol/l(≥ 70 mg/dl) 72 (97 %) 74 (99 %) 77 (97 %) 79 (99 %) (ii) Zvýšení o≥ 1,1 mmol/l(≥ 20 mg/dl) od nadirhodnoty 74(100 %) 75 (100 %) 79(100 %) 80 (100 %) Obojí (i) a(ii) 72 (97 %) 74 (99 %) 77 (97 %) 79 (99 %) a Populace pro analýzu účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří obdrželi obě dávky hodnoceného přípravku a u nichž bylo možné hodnotit primární výsledek léčby. b Rozdíl byl počítán jako (procentuální podíl pacientů s úspěchem ve skupině s intramuskulárním glukagonem) – (procentuální podíl pacientů s úspěchem ve skupině s glukagonem ve formě nosního zásypu). c Oboustranný 95% interval spolehlivosti (CI) s použitím metody nepopdmíněného profilu pravděpodobnosti, založené na „přesných“ koncových oblastech; hranice non-inferiority = 10 %. d Procentuální podíl založený na počtu pacientů, u nichž bylo dosaženo úspěchu léčby. Do podobně navržené konfirmační klinické studie bylo zahrnuto 70 pacientů s diabetem 1. typu, jejichž průměrný věk byl 41,7 let (20–64 let) a průměrná doba trvání diabetu byla 19,8 let. Celkem 27 pacientů (39 %) byly ženy. Pomocí inzulinu byla hladina glukózy v krvi snížena na < 3,3 mmol/l (< 60 mg/dl). Průměrná nadir hladina glukózy v krvi byla 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) pro glukagon ve formě nosního zásypu a 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) pro intramuskulární formu glukagonu. Glukagon ve formě nosního zásypu prokázal non-inferioritu v porovnání s intramuskulárně podávaným glukagonem ve zvrácení inzulinem indukované hypoglykémie. Celkem 100 % pacientů léčených glukagonem ve formě nosního zásypu a 100 % pacientů léčených glukagonem podaným intramuskulárně dosáhlo úspěchu léčby (viz tabulka 3). Průměrná doba do dosažení úspěšné léčby byla 11,4 minut ve skupině s glukagonem ve formě nosního zásypu a 9,9 minut ve skupině s intramuskulárním podáním 1 mg glukagonu. Tabulka 3. Pacienti, kteří splnili kritéria úspěchu léčby a další kritéria týkající se glykémie v konfirmační studii Diabetes 1. typu (n = 66) a glukagon nosní zásyp 3 mg intramuskulární glukagon 1 mg Úspěšná léčba – n (%) 66 (100 %) 66 (100 %) Rozdíl v léčbě (oboustranný 95% interval spolehlivosti) b 0 % (-5,4 %; 5,4 %) c Splněno kritérium dosažené glykémie – n (%)Obojí (i) a (ii) 66 (100 %)66 (100 %)66 (100 %) 66 (100 %)66 (100 %)66 (100 %) ≥ 3,9 mmol/l (≥ 70 mg/dl) Zvýšení o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od nadir hodnoty a Populace pro analýzu účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří obdrželi obě dávky hodnoceného přípravku a u nichž bylo možné hodnotit primární výsledek léčby. b Rozdíl byl počítán jako (procentuální podíl pacientů s úspěchem ve skupině s intramuskulárním glukagonem) – (procentuální podíl pacientů s úspěchem ve skupině s glukagonem ve formě nosního zásypu); hranice non-inferiority = 10 %. c Oboustranný 95% interval spolehlivosti (CI) s použitím metody nepopdmíněného profilu pravděpodobnosti, založené na „přesných“ koncových oblastech. Do studie reálného použití u dospělých trvající přibližně 6 měsíců bylo zahrnuto 129 pacientů s diabetem 1. typu (průměrný věk 46,6 let; rozmezí od 18 do 71 let). Pacienti a jejich pečovatelé dostali k dispozici glukagon ve formě nosního zásypu pro léčbu středně závažných až závažných hypoglykemických příhod v domácím či pracovním prostředí. Celkem bylo do analýzy účinnosti zahrnuto 157 středně závažných nebo závažných hypoglykemických příhod hlášených u 69 pacientů. Závažná hypoglykemická příhoda byla definovaná jako příhoda, při níž osoba s diabetem je klinicky neschopna do té míry (tedy je v bezvědomí, má křeče, závažnou duševní dezorientaci), že potřebuje ke zvládnutí hypoglykémie pomoc další osoby. Středně závažná hypoglykemická příhoda byla definovaná jako příhoda, pří níž osoba s diabetem vykazuje známky neuroglykopenie (slabost, obtíže s mluvením, dvojité vidění, ospalost, neschopnost se soustředit, rozostřené vidění, úzkost, hlad, únava nebo zmatenost) a glykémie měřená pomocí glukometru byla přibližně 3,3 mmol/l (60 mg/dl) nebo nižší. Ve 151 (96,2 %) těchto příhodách se pacienti probrali nebo navrátili k normálnímu stavu během 30 minut po podání glukagonu ve formě nosního zásypu. Ve všech (100 %) 12 příhodách závažné hypoglykémie se pacienti probrali, ustaly jim křeče (u 7 příhod u 4 pacientů se křeče objevily ještě před podáním glukagonu ve formě nosního zásypu) nebo se navrátili do normálního stavu během 5 až 15 minut po podání glukagonu ve formě nosního zásypu. Pediatrická populace Pediatrická pivotní studie byla randomizovaná, multicentrická, klinická studie, která hodnotila glukagon ve formě nosního zásypu v porovnání s intramuskulárně podaným glukagonem u dětí a dospívajících s diabetem 1. typu. Glukagon byl podáván poté, co hladina glykémie v den podání klesla pod < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl). Účinnost byla hodnocena na základě procentuálního podílu pacientů, u nichž došlo k vzestupu glykémie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) od nejnižší hodnoty glykémie (nadir) během 30 minut po podání glukagonu. Do studie bylo zařazeno 48 pacientů a obdrželi alespoň jednu dávku hodnoceného přípravku. Průměrný věk v kohortě malých dětí (věk od 4 do < 8 let) byl 6,5 let. V kohortě dětí (věk od 8 do < 12 let) byl průměrný věk 11,1 let a v kohortě dospívajících (věk od 12 do < 17 let) byl průměrný věk 14,6 let. Ve všech věkových kohortách populaci tvořilo převážně mužské pohlaví bělošské rasy. Napříč všemi věkovými skupinami byly prokázány obdobné glykemické odpovědi při podání dávky 3 mg glukagonu ve formě nosního zásypu a intramuskulárním podání dávky 0,5 mg glukagonu (děti s tělesnou hmotností pod 25 kg) nebo 1 mg (děti s tělesnou hmotností 25 kg a vyšší). Všichni pacienti (100 %) v obou léčebných ramenech ve všech věkových skupinách dosáhli zvýšení glykémie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) v porovnání s nejnižší hodnotou (nadir) během 20 minut po podání glukagonu. Průměrná doba do dosažení zvýšení glykémie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) byla ve všech věkových skupinách podobná u glukagonu ve formě nosního zásypu a intramuskulárněpodávaného glukagonu (viz tabulka 4). Tabulka 4. Průměrná doba do dosažení zvýšení glykémie o ≥ 1,1 mmol/l (≥ 20 mg/dl) z nadir hodnoty v pediatrické pivotní studii Vzestup od nadir hodnoty Průměrná doba po podání glukagonu (minuty) Malé děti(4 až < 8 let) Děti(8 až < 12 let) Dospívající(12 až < 17 let) Intramus- kulární glukagon a n = 6 glukago n nosní zásyp3 mgn = 12 Intramus- kulární glukagon a n = 6 glukagon nosní zásyp3 mgn = 12 Intramus- skulární glukagon a n = 12 glukagon nosní zásyp3 mgn = 12 ≥ 1,1 mmol/l(≥ 20 mg/dl) 10 10,8 12,5 11,3 12,5 14,2 a 0,5 mg nebo 1 mg intramuskulárně podaného glukagonu (v závislosti na tělesné hmotnosti) V pediatrické studii reálného použití trvající přibližně 6 měsíců bylo zahrnuto 26 pacientů s diabetem 1. typu ve věku od 4 do < 18 let (průměrný věk 11,7 let; rozmezí od 5 do 17 let). Pacienti a jejich pečovatelé dostali k dispozici glukagon 3 mg ve formě nosního zásypu pro léčbu středně závažných až závažných hypoglykemických příhod v domácím či školním prostředí. Celkem bylo do analýzy účinnosti zahrnuto 33 středně závažných hypoglykemických příhod hlášených u 14 pacientů. Příhoda závažné hypoglykémie byla definovaná jako příhoda doprovázená neuroglykopenickými příznaky a hladinou glukózy v krvi nižší než 2,8 mmol/l (50 mg/dl). Příhoda středně závažné hypoglykémie byla definovaná jako epizoda, při níž dítě/dospívající s diabetem měli příznaky a/nebo známky neuroglykopenie a hladinu glukózy v krvi ≤ 3,9 mmol/l (70 mg/dl ). Ve všech příhodách, včetně příhod závažné hypoglykémie (8 příhod u 5 pacientů), se pacienti navrátili do normálního stavu během 5 až 30 minut po podání glukagonu ve formě nosního zásypu. V pediatrické fázi 1, otevřené, multicentrické studie, byla hodnocena bezpečnost a snášenlivost jednorázové dávky 3 mg nosního glukagonu (NG) u pediatrických pacientů ve věku 1 až < 4 let s diabetem 1. typu. Do studie bylo zařazeno 7 pacientů, všichni obdrželi plánovanou dávku 3 mg studovaného léčiva a dokončili studii. Účastníkům bylo doporučeno, aby nic nejedli během noci před podáním dávky za účelem dosažení cílového rozmezí hodnot glykémie 70 až 140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l). Účinnost byla hodnocena na základě procenta pacientů, u nichž došlo ke zvýšení hladiny glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) od nejnižší hodnoty glukózy během 30 minut po podání glukagonu. Průměrná doba k dosažení nárůstu glukózy o ≥ 1,1 mmol/l (20 mg/dl) po podání přípravku Baqsimi byla 15,6 minuty (viz bod 4.2 pro informace o použití u pediatrické populace).